玉屏风散防治肝病的研究进展

2018-09-10胡伶姿吕文良周文慧王栋平李娟梅刘明坤张婷婷

世界中医药 2018年9期

胡伶姿吕文良周文慧王栋平倪瑶李娟梅刘明坤张婷婷

(1 中国中医科学院广安门医院感染疾病科，北京，100053； 2 中国中医科学院广安门医院南区脾胃科，北京，102600)

玉屏风散由黄芪、白术、防风三药组成，为益气固表止汗的经典名方，备受历代医家所青睐。玉屏风散原方功用实卫固表、补脾益气，主治气虚感冒等病及气虚卫外不固之自汗、面色苍白、疲乏无力、舌淡苔白等症。近年来，许多学者对此方进行加味后应用于临床不同方向，如上呼吸道感染、顽固性慢性支气管炎、慢性肾小球肾炎等反复发作性疾病，变应性鼻炎、寒冷性荨麻疹、支气管哮喘等过敏性疾病以及术后、产后、小儿等体虚自汗等，均取得了良好的疗效[1]。近年来经过临床应用观察和药理学研究，发现玉屏风散在防治肝病方面亦具有一定疗效。现从玉屏风散单味药物作用、临床应用和药理研究进展3个方面整理文献综述，以供参考。

1 历代方解

玉屏风散是中医“扶正固本”的传统名方，出自宋代张松《究原方》，在现存医书中最早见于《丹溪心法》，在《医方考》《世医得效方》《古今名医方论》等书籍中也均有记载[2]。关于玉屏风散的主治，《究原方》原治“腠理不密，易于感冒”；《丹溪心法》用治“自汗”；《济阳纲目》则拓展用治“风雨寒湿伤形，皮肤枯槁”；现行教材载其主治“肺卫气虚证”或“表虚自汗”[1]。方用“补气圣药”黄芪为君，大补脾肺之气以实卫固表;臣以健脾益气之白术，培土生金，君臣相伍，健脾益肺，使气旺表实而止汗、御风；防风又名“屏风”，功善走表而散风邪[3-4]。《医方考》谓：“白术、黄芪所以益气，然甘者性缓，不能速达于表，故佐之以防风。东垣有言，黄芪得防风而功愈大，乃相畏相使者也”。全方以补为固，补中寓散，托里固表而不留邪，正如《古今名医方论》所云：“以防风之善驱风，得黄芪以固表，则外有所卫；得白术以固里，则内有所据，风邪去而不复来”。

本方古时为散剂，酒调服；现代则多以水煎剂、口服液或颗粒剂为主。正由于此方益气扶正、固表祛风止汗之效甚佳，故柯琴有言：“此欲散风邪者，当倚如屏，珍如玉也”，故称之为“玉屏风”[4]。

2 玉屏风散各组分防治肝病机制

2.1 黄芪黄芪来源于豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根。味甘,性微温,主入脾肺二经。具有补气健脾、升阳举陷、益卫固表、利水消肿、托毒生肌的功效。现代药理研究证明,黄芪的主要成分有黄芪多糖(APS)、黄芪皂苷类、氨基酸类、黄酮类似物微量元素等,药理作用广泛。现代研究表明黄芪对免疫系统具有广泛的调节作用，对包括中性粒细胞、单核-巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及多种细胞因子等在内的人体固有免疫系统和特异性免疫系统具有激活、刺激及调节作用[5]。此外，黄芪还具有双向免疫调节作用，研究表明黄芪水煎液在高浓度时能抑制T淋巴细胞的转化；低浓度又能促进其转化[6]。同时黄芪还能明显提高机体内环核苷酸(cAMP和GMP)的水平,促进肝细胞生长；可通过保护红细胞的变形能力、扩张血管以减少红细胞的破坏而减少胆红素的产生;黄芪还具有利尿作用,既加速胆红素排泄,亦有利于肝硬化腹水的消退，其机制与黄芪可增加肾血流量有关。APS能明显增加内毒素中毒小鼠肝脏丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)水平,对肝脏线粒体结构具有保护作用，还可明显阻断小鼠血清中丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬转氨酶(AST)水平的升高，抗脂质氧化物对细胞膜的损伤是其可能的作用机制。黄芪还可通过增强细胞色素P450系统和其他毒物络合的酶系统功能，增强肝脏对毒物的代谢而起保肝作用[7]。APS具有广泛的药理作用,包括抗病毒作用,保护肝细胞和修复肝损伤,抑制体外激活的肝星状细胞(HSC)增殖及胶原产生,抑制人肝癌细胞株的增殖,并可诱导肝癌细胞凋亡[8]。APS和黄芪甲苷(AST IV)在体外细胞培养中对乙型肝炎病毒(HBV)抗原(HBsAg和HBeAg)的分泌存在抑制作用，且AST IV对HBV-DNA具有抑制作用[9]。此外，黄芪还具有良好的抗纤维化作用,可促使细胞外基质(ECM)降解[10]。

2.2 白术白术，别名于术，为菊科苍术属白术的干燥根茎。味苦、甘，性温；归脾、胃经；具有健脾益气、燥湿利水、固表止汗、和中安胎等作用。白术的有效成分是挥发油,其中含量最高的是苍术酮等倍半萜类化合物[11]。研究表明白术颗粒及其提取物在0.2～125 μg/mL浓度范围内均能够有效的促进小鼠脾脏淋巴细胞增殖、淋巴细胞分泌白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-12(IL-12)及转化生长因子(TGF)-β1和人体外周血淋巴细胞增殖，且存在剂量依赖性[12]。白术多糖、白术总黄酮具有明显的抗氧化作用，对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基(DPPH)有较强的清除作用,可减少自由基对机体的损伤[13]。白术总提取物具有一定的降脂和保肝作用，能预防肝脏脂肪变性[14]。研究表明白术水煎液具有利尿作用，其作用机制与调控腹膜孔有关，通过开大腹膜孔、增加腹膜孔开放数目及分布密度从而实现治疗肝性腹水的目的[11]。白术挥发油可抑制肿瘤生长和增殖,在临床上尤其是对消化系统恶性肿瘤晚期具有显著疗效[8]。

2.3 防风防风又名“屏风”，为伞形科植物防风未抽花茎植株的干燥根。味辛甘,性微温,归膀胱、肺、脾、肝经，其质松而润，被誉为“风药中之润剂”。功效祛风解表、胜湿止痛、止痉止痒。防风含有挥发油、色原酮、香豆素、有机酸、杂多糖和聚乙炔等多种化学成分,其不同成分的药理活性有一定差异[15]。防风多糖(JBO-6)具有一定的清除自由基、抑制脂质过氧化的能力,其中对羟基自由基(·OH)、DPPH具有较强的清除作用[16]。实验结果表明JBO-6具有免疫调节作用，在体外培养实验中能明显提高巨噬细胞释放白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-8(IL-8)能力，表明JBO-6调节免疫功能的可能作用机制与其刺激巨噬细胞释放细胞因子有关；此外JBO-6还能提高小鼠NK细胞和脾淋巴细胞活性，促进小鼠脾淋巴细胞的增殖[17]。JBO-6还具有抗肿瘤作用，可直接抑制肿瘤生长；并通过促进肿瘤免疫作用，明显提高S180荷瘤小鼠免疫抗肿瘤作用，激活特异性抗肿瘤免疫或克服肿瘤对机体免疫功能的抑制作用,从而使免疫系统处于排除肿瘤所需状态[18]。姜超等[19]系列研究证明防风提取物具有一定的保肝作用，其效果呈浓度依赖关系，其作用机制可能与抗脂质过氧化有关。

3 临床运用

3.1 病毒性肝炎乙肝患者虽然是由湿热疫毒侵袭人体所致,但脾虚湿阻,木郁乘土为其发病的关键[20]；而玉屏风散除益气固表止汗外，另一个重要功能就是健脾祛湿、疏肝理脾。故在临床上治疗乙肝患者时广泛应用玉屏风散。陈涤平和李文林[21]、胡溪柳等[22]认为，乙肝患者久病，正气不足，免疫功能低下，外邪易于侵及肺卫,容易罹患感冒。而感冒病毒可对肝脏细胞造成二次打击，导致肝损害的发生或加重，甚至肝功能衰竭。故在治疗时施以玉屏风散以补益肺卫，御邪于外，以期减少甚则避免感冒的发生，使肝脏免受外邪再侵，达到不治肝而治肝的目的。冯继成[23]认为疾病的预后是正邪斗争的结果。而乙肝患者正气亏损，故有时治疗即使药证相符亦难起效。而正气包括卫气，卫气失常也极易导致机体对外环境适应力的下降,致使外邪侵入。故护卫固表亦是决定疾病预后、避免乙型肝炎反复发作和并发症出现的重要举措。故在临床实践中可选用玉屏风散以补肺固表,提高机体免疫力,利于乙肝的康复和邪毒的祛除。

3.2 原发性肝癌原发性肝癌属中医“癥瘕”“积聚”范畴。目前治疗方法和手段很多,但除早期手术切除外,其余治疗结果均不理想。故如何延长失去手术时机的中晚期肝癌患者生存期,提高其生命质量是临床亟待解决的问题。中医认为本病多由肝胆蕴毒日久,加上情志失调,肝气郁结,复感风寒、湿热等外邪,或饮食不节,痰浊内生，迁延不愈终致肝脏气血不畅,血瘀内结而成。木郁乘土，脾胃运化日衰,气血生化不足，正气愈虚,则血瘀更甚,积块增长、留著而不易消散。黄金昶[24]认为中晚期肝癌患者要长期生存尤以扶正为关键,需树立扶正祛邪的治疗原则,不可过于攻伐。在治疗上以补气健脾,培育化源为先,配以活血化瘀；方用玉屏风散，酌加具有抗癌作用的药物,以达到治疗肝癌的目的。

3.3 乙肝疫苗接种隋进德等[25]对乙肝疫苗接种后检测HBsAg、HBsAb皆阴性者进行分组比对研究，观察口服中药玉屏风散后再复种乙肝疫苗效果。结果表明在乙肝疫苗接种第一针后1个月实验组82%的人产生了乙肝表面抗体，而对照组只有36%的人产生了乙肝表面抗体，2组差异有统计学意义(χ2=20.43，P<0.05)。说明中药玉屏风散能显著提高机体特异性和非特异性免疫功能，是一种有效中药免疫增强剂，可显著提高乙肝疫苗接种复种效果。故可通过口服玉屏风散调节免疫以增强乙肝疫苗接种效果。

4 药理研究

4.1 调节免疫玉屏风散具有扶正固表的作用，而不少学者研究发现中医理论中的“扶正祛邪”类似于现代免疫学免疫防御的功能,即提高机体的免疫功能。现代免疫药理研究表明,玉屏风散可对机体免疫系统进行多靶点调节,通过促进脾淋巴细胞增殖、提高NK细胞活性、增强抗细菌感染、抗变态反应、抗应激性等肾上腺皮质功能等多种途径，调节机体特异性免疫和非特异性免疫[26]。故玉屏风散在近代临床中被广泛应用于治疗与免疫功能失调有关的多种疾病。张露蓉等[27]实验发现玉屏风散可使肝癌荷瘤小鼠脾重和脾脏指数及脾脏中CD19+B细胞数量、CD19+/CD80+B细胞比例、巨噬细胞比例和数量、CD4+T和CD8+T细胞数量以及肿瘤组织中CD4+T/CD8+T细胞比例均显著增加，而脾脏中CD19+B细胞、CD4+T和CD8+T细胞的比例均无变化，证明玉屏风散可广泛调节和增强肝癌荷瘤小鼠机体免疫。汤滢[28]通过观察发现玉屏风散可促进体外培养的脾细胞增殖，提高肝癌荷瘤小鼠脾淋巴细胞和巨噬细胞比例,证明玉屏风散可提高肝癌小鼠的免疫调节功能，并发现在肝癌状态下，玉屏风散(25 g/kg)与顺铂(2.5 mg/kg)联用,可缓解顺铂对脾脏、胸腺的损害，改善和纠正顺铂引起的脾巨噬细胞比例减少和脾CD4+/CD8+T细胞比例非正常性增高。证明玉屏风散对肝癌小鼠顺铂干预后有增效减毒作用,其特点是能保护肝癌本身及顺铂致肝癌小鼠免疫系统的损伤。

4.2 抗氧化玉屏风多糖(YPF-P)是玉屏风散中多糖类化合物的总提取物，实验证明YPF-P能显著降低D-氨基半乳糖(D-Gal)诱导的化学性肝损伤小鼠、卡介苗和脂多糖(BCG+LPS)导致的免疫性肝损伤小鼠的肝脏指数，降低血清中升高的ALT、AST水平，升高肝匀浆中降低的超氧化物歧化酶(SOD)活性和GSH水平,降低升高的MDA水平;抑制TNF-α表达,减轻小鼠肝脏病理损伤。表明YPF-P对小鼠化学性和急性免疫性肝损伤具有一定的保护作用,可能的保护机制是玉屏风散清除自由基，抑制脂质过氧化,增强机体抗氧化能力及降低炎性细胞因子的表达[29-30]。张露蓉等[31]研究发现，以25 g/kg玉屏风散灌胃的顺铂所致脏器(肾脏、肝脏、肺)氧化损伤的肝癌荷瘤小鼠的肝脏组织中MDA水平和SOD活力均明显降低；病理观察结果显示了相同的作用趋势。提示玉屏风散对顺铂所致肝癌小鼠脏器损伤具有保护作用，抗氧化是其机制之一。其对脏器的保护机制可能与通过直接增强脏器功能而减弱氧化损伤，以及通过增强顺铂抑瘤作用而减轻肿瘤所致氧化损伤有关。

4.3 抗纤维化肝纤维化是各种致病因子导致的肝脏损伤-修复反应的结果，是所有慢性肝病共同的病理学变化，可致肝功能受损、肝脏结构破坏，最终导致肝硬化甚至肝癌。其发病基础是细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡，导致胶原在肝组织过度沉积，其中与肝纤维化密切相关的主要是Ⅰ型胶原(Collagen I)和Ⅲ型胶原(Collagen Ⅲ)[32]。肝纤维化这一进行性的病理过程是多种细胞与分子因素共同参与，相互作用的结果。ECM主要由活化的HSC合成，而ECM的降解主要由基质金属蛋白酶(MMPs)和基质金属蛋白酶抑制因子(TIMPs)共同调节，MMPs可降解ECM，TIMPs则通过抑制MMPs活性而抑制ECM降解，其中TIMP-1/MMP-13的比例在调节ECM的降解上起着重要作用[33]。转化生长因子-β1(TGF-β1)是重要的促纤维化因子，不仅能够进一步促进HSC活化、增殖，还能促进TIMP-1的生成，增加ECM的沉积。而Smads蛋白是TGF-β1信号转导过程中重要的胞内信号分子[34]。血小板源生长因子(PDGF)能够强烈刺激HSC的活化、增殖。PDGF与血小板源生长因子受体(PDGFR)结合后启动的最主要通路是Ras/细胞外信号调节激酶(ERK)途径。而ERK 1/2通路被激活后，可促进相关靶基因的转录和表达，从而使HSC增殖活化、合成和分泌大量的ECM[35]。王佳佳[36]研究发现YPF-P能够显著减轻四氯化碳(CCl4)诱导的大鼠肝纤维化病变程度，提示YPF-P能够有效地改善和抑制肝纤维化的形成。YPF-P抑制肝组织TGF-β1表达、促进TIMP-1/MMP-13酶系平衡恢复，抑制Collagen I、Collagen Ⅲ生成是其可能的作用机制。且对于肝纤维化的关键细胞HSC，YPF-P既能抑制其在体内环境下活化又能抑制其在体外环境下增殖。施磊等[37-38]研究表明，YPF-P能显著恢复肝纤维化大鼠受损的肝功能，并改善肝纤维化大鼠肝组织结构，表明YPF-P对肝纤维化大鼠具有保肝作用，其作用机制可能与YPF-P可显著降低NF-ΚB p65、TGF-β1蛋白及TGF-β1mRNA表达有关。詹迪迪等[39]实验证明YPF-P可抑制在TGF-β1刺激下活化增殖的HSC的活化增殖及胶原分泌,阻断HSC中的Smads信号转导通路进而下调结缔组织生长因子(CTGF)的表达是其可能的作用机制。曹荣娟等[40]研究发现YPF-P对PDGF诱导的肝纤维化有明显的抑制作用，可抑制PDGF-BB诱导大鼠的HSC增殖及Collagen I、Collagen Ⅲ和α-SMA mRNA的表达。其可能的机制与YPF-P抑制PDGF-BB、PDGF受体β(PDGFR-β)表达,进而抑制其诱导ERK1/2信号通路激活有关,这可能也是玉屏风散抑制HSC增生的作用机制之一。

4.4 抗肿瘤细胞张露蓉等[41]和袁琴等[42]进行了系列实验，探讨玉屏风散对Hepa1-6肝癌荷瘤小鼠的肝癌细胞的抑制和调节作用及其作用机制。结果表明，玉屏风散20、25、30 g/kg对小鼠的抑瘤率分别为18.86%、28.81%、37.44%。发现玉屏风散通过降低胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的表达、增加IFN-γ/IL-4的比值，从而改变Th1/Th2的平衡；同时玉屏风散可降低CD4+、CD25+调节性T细胞比例，促进CD8+T细胞活化，增加记忆型CD8+T细胞比例，从而改善肝癌小鼠免疫紊乱状态以发挥抗肝癌效应。故玉屏风散是通过增强机体免疫和微弱的直接诱导肿瘤细胞凋亡而实现抑制肝癌细胞的增殖及生长。其抗肝癌作用具有剂量依赖性。

5 小结

目前，我国是各种肝病，尤其是病毒性肝炎的高发国家，预防肝病的发生发展和提高肝病的治愈率是医学界关注的重点。中医在防治肝病领域具有巨大优势和广阔前景。玉屏风散在我国应用历史悠久，临床应用广泛，疗效显著。我们通过对玉屏风散防治肝病的研究进展进行总结，从各组成药物作用机制、全方临床应用和药理作用等方面进一步揭示了其防治肝病的相关机制，拓宽了玉屏风散的临床应用范围，为防治肝病提供了新的治疗思路。