基于真实世界研究“补肾生髓成肝”治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的临床疗效*

戴 玲 高 翔 叶之华 姚 欣 李瀚旻△

1.湖北中医药大学2016级博士研究生班 (湖北 武汉，430061)2.湖北省中医院肝病研究所 3.湖北省中医药研究院 4.湖北省中医药大学附属医院

肝衰竭是临床常见的消化系统危急病症，是以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的临床症候群，在我国其首要病因是乙型肝炎病毒感染，目前缺乏特效的内科治疗方法，晚期患者常合并难以纠正的电解质紊乱、顽固性腹水、肝性脑病等，病死率极高[1]。我们的前期研究表明“补肾生髓成肝”能通过影响干细胞促进肝再生和修复肝组织损伤，肝再生修复机制是决定肝衰竭患者存活与否的关键病理环节。本文重点对我院收治的乙型肝炎相关性肝衰竭患者的补肾生髓成肝治疗方案的临床疗效进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究方法 检索湖北省中医院电子病历系统，收集2012年7月至2018年3月肝病科收治的乙型肝炎相关性慢加急性和慢性肝衰竭患者的病历资料，病历纳入标准包括：①符合2012年版《肝衰竭诊治指南》[2]制定的诊断标准；②疗程不少于8周；③病历资料能反映患者治疗后结局指标；④主要疗效评价指标(ALT、TBil、Alb、PTA)数据完整。

1.2 分组和疗效评价方法 共纳入417例乙型肝炎相关性慢加急性和慢性肝衰竭患者的病历资料，根据临床治疗方案分为西医治疗组、中西医结合治疗组、补肾生髓成肝治疗组。西医治疗组采用西医治疗方案，中西医结合治疗组采用西医治疗+中医常规辨证治疗方案，补肾生髓成肝治疗组采用西医治疗+补肾生髓成肝治疗方案。治疗8周后比较3组患者的死亡率及临床生化指标(ALT、TBil、Alb、PTA)改善情况。

1.3 治疗方案

1.3.1 西药治疗方案：包括一般基础治疗、对症支持治疗和抗病毒治疗。基础治疗包括静滴注射用复方甘草酸苷(80～160mg/次，1次/d)、注射用还原型谷胱甘肽(1.2g/次，1次/d)或N-乙酰半胱氨酸(4.0g/次，1次/d)，注射用促肝细胞生长素(100～160mg/次，1次/d)。对症支持治疗主要是积极防治肝性脑病、脑水肿、肝肾综合症、感染、消化道出血等并发症。抗病毒治疗：HBV DNA阳性患者予口服核苷类抗病毒药物治疗，初次使用者应用拉米夫定100mg或恩替卡韦0.5mg，1次/d；拉米夫定耐药者，加用阿德福韦酯10mg，1次/d，或改用恩替卡韦1mg，1次/d。

1.3.2 中西医结合治疗方案：在西药治疗方案的基础上，根据中医常规辨证论治采用茵陈蒿汤为主的中药方(茵陈30g，栀子15g，大黄10g，半枝莲、赤芍、车前草、泽泻、太子参、丹参、茯苓各15g、甘草6g)辨证加减：①胸胁胀痛者加玄胡、郁金各10g；②纳食不佳者，加山楂、神曲、鸡内金各10g;③恶心呕吐者，加姜半夏、竹茹、陈皮各15g；④皮肤瘙痒者加秦艽、丹皮各20g；⑤夜不能寐者，加酸枣仁、生龙牡、夜交藤各30g。1日1剂，水煎取汁400ml，分为2次温服。

1.3.3 补肾生髓成肝治疗方案：在西药治疗方案的基础上，采用补肾生髓成肝方(茵陈、茯苓各30g，熟地、五味子、山药、枸杞、山茱萸各15g，菟丝子、丹皮、泽泻各10g，姜黄6g，生甘草9g)辨证加减：①腹胀者，加槟榔、大腹皮、厚朴各10g；②纳食不佳者，选加神曲、白术各10g，党参、鸡内金15g;③恶心呕吐者，加姜半夏、竹茹各15g；④腹泻便溏者，加黄连6g，干姜、黄芩各10g；⑤鼻衄齿衄或者皮肤瘀斑者，加茜草15g。⑥舌苔黄厚腻，大便秘结者，去地黄(或熟地改生地)，加大黄6g，栀子10g。1剂/d，水煎取汁400ml，分为2次温服。

每组患者分别按上述治疗方案治疗8周，收集疗效评价指标。

2 结果

2.1 一般情况 西药治疗组患者74例，其中男61例，女13例，年龄(48.08±13.33)岁；中西医结合治疗组患者150例，其中男121例，女29例，年龄(47.59±12.92)岁；补肾生髓成肝治疗组患者193例，其中男160例，女33例，年龄(47.34±13.07)岁。3组患者在性别、年龄等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.2 3组患者死亡率情况 治疗结束后，西药治疗组患者36例死亡，死亡率48.65%(36/74)；中西医结合治疗组46例死亡，死亡率30.67%(46/150)；补肾生髓成肝治疗组25例死亡，死亡率12.95%；组间比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.3 3组患者治疗前后临床生化指标变化情况 见表1。

组别时间nPTA(%)nTBil(μmol/L)nAlb(g/L)nALT(IU/L)西药治疗组治疗前7130.42±10.7873320.26±186.957130.41±5.7673279.49±343.35治疗后4445.47±22.3247201.07±187.584732.32±6.184745.06±48.47中西医结合治疗组治疗前14633.04±13.15150300.31±163.3015030.56±5.26150310.23±483.10治疗后12143.78±22.26129235.07±220.8612933.03±5.5112968.53±126.89补肾生髓成肝治疗组治疗前19334.65±13.63193278.22±177.4119233.10±17.27193355.86±538.53治疗后17149.25±22.62171157.14±179.04∗#17135.27±6.39∗∗##17148.30±73.18

与西药治疗组治疗后比较，*P<0.01；与中西医结合治疗组治疗后比较，#P<0.05,##P<0.01

3 讨论

在我国肝衰竭多由乙肝病毒感染所导致,临床上主要表现为慢加急性(亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭。乙型肝炎相关性肝衰竭病情严重，并发症多，死亡率高，近些年来，由于采用了抗病毒药和中西医结合疗法，其死亡率显著下降，多数报道为30%～50%[3]。国家“十一五”重大专项采用多中心、随机、对照的临床设计方法，观察中西医结合治疗方案对乙型肝炎相关性肝衰竭患者的疗效，结果48周病死率为36.49%，提示中西医结合治疗可以降低乙型肝炎相关性肝衰竭的病死率[4]。本研究数据表明治疗8周后补肾生髓成肝治疗组的死亡率(12.95%)显著低于西医治疗组(48.65%)和常规中西医结合治疗组(30.67%)，组间比较有统计学意义(P<0.05)。此外，治疗后补肾生髓成肝治疗组患者的血清TBil水平与治疗前明显降低，与西药治疗组及中西医结合治疗组比较差异具有显著性意义；治疗8周后，补肾生髓成肝治疗组与西药治疗组、中西医结合治疗组的Alb水平明显升高，组间比较有统计学意义；3组患者的PTA均较治疗前升高，但组间比较无差异；治疗后3组的ALT水平较治疗前下降，组间比较无差异(P>0.05)。提示补肾生髓成肝治疗方案治疗乙型肝炎相关性肝衰竭能更好地促进黄疸消退及升高血清白蛋白，降低患者的死亡率。

肝衰竭根据其主要临床表现及其并发症在中医学中归属于“急黄”“瘟黄”“血证”“臌胀”等范畴，多按黄疸论治。导师李瀚旻教授认为，乙型肝炎相关性肝衰竭之“黄疸”符合阴黄阳黄的演变规律。阳黄以实证为主，实邪为湿、热、瘀、毒；阴黄则以虚证为主，可见脾肾阳虚或者肝肾阴虚/肝肾精虚；阴阳间黄则多见虚实夹杂[5]。其病机演变规律为邪实伤正，或由实转虚，或实中夹虚，亦为因虚致实或虚中夹实而来。在对阴黄证脾肾阳虚或寒湿内盛的病机认识的基础上，发现肝肾精虚/肝肾阴虚是阴黄证的另一病机转化，阴黄之虚证有肝再生障碍或者紊乱的病理机制。乙型肝炎相关性肝衰竭是从慢性乙型肝炎发展而来，“肾精亏虚”早就已经存在，故“阴黄”多见于“肾虚黄疸”[5]。本方案在西药治疗的基础上，以茵陈清热、利胆、退黄为君药；采用熟地、五味子、山药、枸杞、山茱萸、菟丝子直接“补肾”改善肝肾阴虚；丹皮、泽泻、大黄及辨证加减以泻实邪(“清湿热、解毒、化瘀、通络”)来减轻肝肾精血的进一步损毁和肝肾阴虚的进一步加重。全方“补泻兼施”协同作用以减轻肝脏组织损伤和促进肝脏组织结构的重建和功能的恢复或代偿，体现补肾生髓成肝治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的治疗法则。前期RCT临床试验结果表明，采用“补肾生髓成肝方”参与的中西医结合治疗方案可显著降低慢性乙型肝炎肝衰竭的死亡率(16.67%)，低于西医对照组(51.61%)及“补气解毒方”对照组(P<0.05)。此外，”补肾生髓成肝”组的血清白蛋白水平显著高于西医对照组(P=0.021<0.05)[6]。采用悬液芯片技术检测基于“补肾生髓成肝”方案治疗慢加急性肝衰竭患者血清，发现采用该方案可促使患者体内血管内皮生长因子(VEGF)表达上调、TGFβ1表达下调有助于减少肝细胞凋亡，有利于肝再生修复。“补肾生髓成肝”治疗可通过促进干细胞因子(SCF)和肝细胞生长因子(HGF)上调表达而有利于促进肝再生修复。“补肾生髓成肝”治疗可能通过促进γ-IFN分泌，发挥免疫调节、抗病毒、抗肝纤维化、抗肝癌变的作用。总之，“补肾生髓成肝”治疗可通过调控肝再生相关的细胞因子表达，起到了调控肝损伤与肝再生失衡，发挥了抑制肝损伤，促进肝再生的综合作用[7～9]。

本研究为真实世界研究，真实世界研究是指研究数据来自真实的医疗环境，反映实际诊疗过程和真实

条件下的患者健康状况的研究。真实世界研究的数据来源非常广泛，可以是患者在门诊、住院、检查、手术、药房、可穿戴设备、社交媒体等多种渠道产生的海量数据。美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案》，批准关于利用“真实世界证据”(Real World Evidence)取代传统临床试验进行扩大适应症。该研究可采用非随机的方式分配治疗，可以纳入复杂的、患有多种疾病的患者，允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定治疗方案更能反映诊疗过程和患者治疗结果的真实性，有一定临床参考价值，作为RCT临床试验循证医学证据的补充。本研究样本量相对较小，有可能存在抽样误差，需要进行多中心大样本量统计分析，并纳入更多的统计量排除因素之间的交互作用，为基于补肾生髓成肝的中西医结合治疗方案治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的临床推广应用提供更高级别的循证医学证据。