欧盟新法规中体外诊断器械分类管理思路浅析

蔡家蕙 赵晓涛

1 北京大学医学部 （北京 100191）

2 北京大学人民医院 （北京 100044）

内容提要： 应用符合分析检测要求的体外诊断试剂和检测仪器是保证临床检验结果正确可靠的重要因素之一。文章以欧盟新法规中建立的体外诊断器械最新分类管理系统为切入点，从定义、程序、规则等方面入手，与欧盟现行管理措施进行比较，探讨欧盟对体外诊断器械最新分类管理思路，为我国体外诊断产品的分类管理提供参考，以期为临床检验质量的提高提供一定帮助。

临床检验应提供有临床价值且尽可能准确的结果，这决定了应用符合分析检测要求的体外诊断试剂和检测仪器是保证临床检验结果正确可靠的重要因素之一。体外诊断器械（包括试剂和检测仪器）是医疗器械中重要的一个大类产品。欧盟较早实行了体外诊断器械的分类管理，可追溯到上世纪九十年代颁布的体外诊断医疗器械指令（IVDMD，98/79/EC）[1]。多年来，该项指令是欧盟对IVD产品实行分类管理的重要基础。2017年4月，欧洲议会和理事会通过了体外诊断医疗器械法规（IVDR，EU 2017/746）[2]，对体外诊断器械的管理提高了法规层级，由指令（Directive）上升为法规（Regulation），对其管理趋于严格。新法规于2017年5月生效，其过渡期为5年，将于2022年正式实施。EU 2017/746引入了体外诊断器械的风险分类系统，98/79/EC采用的列清单的方式相比，有较大差别。本文将从体外诊断器械分类管理相关的定义、程序、规则几个方面介绍欧盟体外诊断器械最新分类管理系统，并与欧盟现行管理措施进行比较，理清其分类管理新思路，以期为我国体外诊断器械分类管理改革提供有益借鉴。

1.定义与概念

新法规与旧指令相比，在分类相关的定义和概念方面，进行了补充完善，增加了相关领域的最新技术进展的内容，主要相关变化有：

1.1 体外诊断器械（In Vitro Diagnostic Medical Device）

1.1.1 新法规中的描述

体外诊断器械是指包括试剂、试剂产品、校准物品、对照材料、试验工具、仪器、器具、设备、软件或系统，单独或组合使用，按制造商预期用于对从人体内提取的样本（包括血液和组织供体）在体外进行检查的医疗器械，以提供下列信息为唯一或主要目的：

（a）生理或病理过程或状态；

（b）先天生理或精神缺陷；

（c）医疗状态或疾病的倾向；

（d）确定安全性和对可能接受人的相容性；

（e）预测治疗反应或作用；

（f）监测治疗措施。

样本容器也被认为是体外诊断器械。

1.1.2 变化

在用途中明确增加了三项内容：先天生理畸形一项中增加精神畸形；医疗状态或疾病的倾向；预测治疗反应或作用。

1.2 自测器械（Device for Self-Testing）

1.2.1 新法规中的描述

自测器械指制造商规定能够由非专业人员使用的医疗器械，包括通过信息社会服务手段向非专业人士提供测试服务的器械。

1.2.2 变化

增加“包括用于以信息社会服务的方式向非专业人士提供测试服务的器械”的表述。例如，在美国已经上市的“常染色体隐性携带者筛查基因突变检测系统”（例如布卢姆病）（21 CFR 866.5940的510(k)），是一种定性的体外分子诊断系统，用于临床将人类样本中分离的基因组DNA相关变体进行基因型分型，适用于处方或非处方（OTC）[4]。若是非处方使用时，则进入到增加表述中所涵盖的范围，能够归入自测器械范畴。

1.3 床旁检测器械（Device for Near-Patient Testing）

新法规中新增“床旁测试器械”的概念。床旁测试器械是指任何预期由医疗专业人士在实验室环境之外，接近患者的地方进行测试时所用器械。

床旁检测，也称为即时检测，能够在短时间內在患者身边进行简单的检查和诊断，常用于对慢性疾病进行持续检查。在糖尿病的检测方面，是最先使用快检设备的领域，随着技术发展，其应用领域不断扩大，应用领域日益广泛。相应地，欧盟新法规中新增了相关要求。

1.4 伴随诊断（Companion Diagnostic）

新法规中新增“伴随诊断”的概念。伴随诊断指能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息，包括（a）在治疗前后，甄别出最可能从特定药物受益的患者；或（b）在治疗前后，甄别出可能因特定药物的治疗，严重不良反应风险升高的患者。

伴随诊断有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而改善治疗预后并降低保健开支；伴随诊断还有助于确定最有可能针对治疗药物产生响应的患者群体。伴随诊断的目的是将数据反馈到实体治疗之中，指导用药和合理治疗方案的制定，有助于改善对个体的治疗[5]。

2.分类规则

旧指令采用附录清单的形式，将体外诊断器械分为清单A、B以及其他产品，并针对这三类情况规定了相应的符合性评估程序要求。

新法规中分类规则，基于对产品预期用途的风险分析，对风险进行分级，分别对应不同的符合性评估要求。与清单的方式相比，规则具有更强的容纳性，体系更为丰富、完备和严密，并纳入了更多更新的技术发展成果。

2.1 旧指令清单

旧指令的附录Ⅱ和第9条第（2）款及第（3）款有关的器械清单分为清单A和清单B。

2.1.1 清单A内容

①试剂和试剂产品，用于ABO系统、Rh（C，c，D，E，e），anti-Kell血型测定用校准品和质控品。

②试剂和试剂产品，定量检测和确认人体样本中人类免疫缺陷病毒（HIV1和HIV2）、人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ）以及乙型、丙型、丁型肝炎的相关校准品和质控品。

③诊断和确认克雅氏病和变异型克雅氏病血源筛查的试剂。

2.1.2 清单B内容

①试剂和试剂产品，用于anti-Duffy及anti-Kidd血型测定用校准品和质控品。

②试剂和试剂产品，用于确定不规则抗红细胞抗体使用的相关校准品和质控品。

③试剂和试剂产品，用于定量检测和确认人体样本中先天性感染风疹、弓形体病的相关校准品和质控品。

④试剂和试剂产品，用于诊断遗传疾病苯丙酮尿症的相关校准品和质控品。

⑤试剂和试剂产品，用于确定人类感染巨细胞病毒、衣原体的相关校准品和质控品。

⑥试剂和试剂产品，用于确定下列HLA组织群：DR、A、B的相关校准品和质控品。

⑦试剂和试剂产品，用于确定肿瘤标记物PSA的相关校准品和质控品。

⑧用于评估三染色体性能风险的相关校准品、质控品和软件。

⑨其他自测试剂，包括用于血糖测量的器械相关校准品和质控品。

2.2 新法规中的分类规则

2.2.1 概况

EU 2017/746引入了与国际组织GHTF（The Global Harmonization Task Force，2011年在此工作组基础上成立International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）指南一致的体外诊断器械风险分类系统，基本上直接采用了其分类规则，仅少量表述有所区别[3]。新的基于风险的分类系统以GHTF于2008年发布的IVD医疗器械分类原则中四级分类系统和7条分类规则为核心内容，根据产品预期用途和内在风险将器械分为A、B、C和D四类，随着器械风险等级升高，对其监管要求相应增加[3]。具体对应关系和举例见表1，具体的7条分类规则列于EU 2017/746的附录Ⅷ。

表1中所列出的示例产品仅用于举例说明。

2.2.2 新法规中分类规则

规则1

内容：预期用于以下目的的器械分为D类：①用于检测血液、血液组分、细胞、组织或器官，或者其衍生物中传染性物质的存在，以评价其是否适用于输血、移植或细胞使用。②用于检测具有高传播性或未知传播性的危及生命的传染性物质。③测定某一危及生命疾病的传染负载，当该疾病的监测对于患者管理过程至关重要时。

示例：检测HIV/HCV/HBV/HTLV感染的试剂产品。

规则2

内容：预期用于血液分型或组织分型，以确定拟用于输血、移植或细胞使用的血液、血液组分、细胞、组织或器官的免疫相容性的器械，分为C类，预期用于测定以下标记物的除外：①ABO系统[A（ABO1），B（ABO2），AB（ABO3）]；②恒河猴系统[RH1（D），RH2（C），RH3（E），RH4（c），RH5（e）]；③凯尔系统[Kel1（K）]；④Kidd系统[JK1（Jka），JK2（Jkb）]；⑤达菲系统[FY1（Fya），FY2（Fyb）]。除外的这几种情况分为D类。

表1. IVD医疗器械通用分类系统

示例：HLA分型系统，达菲系统（本规则D类之外的达菲系统为C类）。

规则3

内容：具有以下预期用途的器械为C类：①检测是否存在性传播物质或暴露其中；②检测脑脊液或血液中具高或疑似高传播性的感染原的存在；③检测感染原的存在，如存在这样的显著风险，其错误的结果将导致被测试的个体（或该个体的后代）或胎儿死亡或重度残疾；④女性产前筛查，用于测定其针对传染物质的免疫状态；⑤测定感染性疾病状态或免疫状态，如存在这样的风险，其错误的结果将导致一个患者管理决定，使患者或其后代受到迫近生命威胁；⑥用作伴随诊断；⑦用作疾病分期，如存在这样的风险，其错误的结果将导致一个患者管理决定，使患者或其后代受到迫近生命威胁；⑧用于癌症的筛查、诊断或分期；⑨用于人体基因测试；⑩医药产品、物质或生物组分的水平监测，当存在这样的风险，其错误的结果将导致一个患者管理决定，使患者或其后代受到迫近生命威胁；⑪用于患有威胁生命疾病或状况患者的管理；⑫胚胎或胎儿先天性缺陷的筛查。⑬新生儿先天缺陷的筛查，检测和治疗的失败可能导致危险生命的状况或严重残疾。

示例：用于女性产前风疹或弓形体病免疫状态测试、凝血原时间测试、唐氏筛查的产品。

规则4

内容：①预期用于自我测定的器械分为C类；用于检测怀孕、生育力、胆固醇，以及测定尿液中糖分、红细胞、白细胞等器械除外，这些器械作为B类。②用于床旁检测的器械，单独分类。

示例：血糖监测类产品为C类，怀孕自测、生育能力测试、尿液测试条为B类。

规则5

内容：下列器械分为A类：①按照制造商意图适合某一特异性检测的体外诊断过程的一般实验室用途产品，没有特异性的附件、缓冲液、冲洗液、普通培养基和组织染色剂；②按照制造商意图，专用于体外诊断过程的仪器；③样本容器。

示例：选择性/差异性微生物培养基，IVD仪器，平口尿液杯。

规则6

以上分类规则未覆盖的器械分为B类。例如，维生素、酶、激素之类的生理标记检测，代谢标记检测，脂泻病标记检测。

规则7

没有定性或定量赋值的质控品类器械分为B类。对于这种质控品，定性或定量的值是由使用者而不是制造商来确定的。

3.结语

通过对欧盟新法规中与体外诊断器械分类管理相关定义与概念、程序与措施、分类规则方面与现行指令对应部分进行对比分析，可以看出，新法规中定义、规则的修改完善，使相关表述更为明确清晰，能够减少理解分歧；新法规纳入了行业最新的技术进展（如床旁检测、伴随诊断等），更加适应产业发展的新形势。新法规采用基于风险分析的分类规则体系取代之前的清单方式，建立了与普通医疗器械的分类体系和思路一致的、以分类规则为基础的风险分类系统，有利于保持医疗器械法律系统的整体性和一致性。新法规采用分类规则的方式比清单具有更强的兼容性，有利于在对预期用途风险分析的基础上，更大范围地应用于新技术、新产品。