全膝关节表面置换术后金属过敏的研究现状

张笑 彭慧明 边焱焱 翁习生

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京 100730）

使用金属假体实施人工髋、膝关节置换术已有40余年。人工膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）后，患者可以恢复满意的关节活动功能和较正常的日常生活能力[2]。随着人们对生活质量要求的提高，金属内植物的使用越来越广泛。在美国，1990～2002年13年间，TKA的数量已经增长1.5倍[3]。但在手术操作成功的前提下，有近20%的患者因各种原因对手术结果并不满意[4]，更有甚者，在去除感染等常见并发症后，出现了诸如皮肤红斑、湿疹、关节顽固性疼痛，甚至关节僵硬及假体松动的症状[5]。早在20年前，Merritt就对此了提出金属过敏的解释[6]。但因发病率低，诊断困难，所以假体金属过敏的话题一直具有争议，也一直未被作为一种造成人工关节置换术失败的重要原因。过去，人们认为这种个体发病率＜1%，但最近的一些研究显示这种对金属内植物的过敏反应可能达到5%[7]，因此我们不得不重新重视假体金属过敏这种因素。

1 金属过敏的病理生理过程

20世纪60、70年代，髋关节假体使用的是金属对金属的形式，后来因为这种假体会导致钴、铬金属离子释放进入血液、头发，甚至导致金属过敏和假体松动而逐渐弃用[8]。但目前全膝关节表面置换术采用的膝关节假体股骨部分最常见的仍是由钴铬合金制作而成，在Thakur报道的5例TKA术后金属过敏患者均采用了Stryker的钴铬合金假体[9]。那么是否是假体中的钴、铬成分导致了金属过敏的发生呢？

一般认为处于体内的假体金属部分将逐渐被体液腐蚀而释放金属离子，这些金属离子被称为半抗原，本身并不具有免疫原性，但其在与蛋白质载体结合后，可被免疫系统有效识别而产生免疫原性[10]。镍、钴、铬离子都是最常见的半抗原。Cadosch等[11]在假体周围包膜中检测到相当水平的钴、铬金属离子进一步验证了这种假设。

这类由金属假体引起的过敏反应一般认为是由T细胞介导的Ⅳ型超敏反应。发生于假体周围的超敏反应的机制尚不明确，但同样为金属过敏的ACD（allergic contact dermatitis，变态反应性接触性皮炎）原理研究较多，一般认为当金属半抗原接触皮肤形成半抗原蛋白复合物后，首先被朗格汉斯细胞吞入并加工，随后朗格汉斯细胞迁移至引流淋巴结并提呈半抗原-肽-MHC分子复合体至变应原特异性初始T细胞（致敏）。这一过程导致半抗原特异性的记忆/效应T细胞的克隆扩增，它们循环至全身且随后在诱发阶段从血液循环被募集到皮肤中[12]。其中CD8+Tc1细胞似乎是ACD的主要效应细胞[13]，活化的T细胞释放1型细胞因子，包括IFN-γ和TNF-α。这两种细胞因子是角质形成细胞的强效活化剂，可以促进ICAM-1和MHCⅡ类分子的上调和趋化因子的释放，从而导致单个核细胞和多形核细胞的大量募集并放大炎症反应[12]。Summer等[14]发现在假体功能变差的患者中假体周围组织中IL17的表达水平明显比假体功能良好的患者高，且含有大量T淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞。Anand，Bergschimt等通过对假体周围组织进行病理分析，发现存在Ⅳ型超敏反应[15,16]。这些研究为假体金属过敏属于Ⅳ型超敏反应提供了一定的证据。Cadosch等[17]认为假体释放的钛、钴离子促进了破骨细胞的成熟和增殖，因此导致假体周围骨质丢失及进一步金属分解，最终导致假体松动的发生。

2 TKA 术后金属过敏的临床表现

TKA术后金属过敏患者最常见的症状是皮肤反应，包括关节局部皮肤反应及全身皮肤反应，主要表现为皮肤红斑及湿疹。其次出现顽固性滑膜炎，表现为持续性关节疼痛，关节活动度下降，僵硬，甚至假体松动等症状。

皮肤湿疹样症状与接触钴铬合金内植物的相关性早在40年前就已有报道[18]。Verma等对30例接受了钴铬合金的股骨装置和钛合金的胫骨平台的膝关节假体后出现皮肤反应的患者进行了3年随诊，发现有些人出现皮肤红斑改变，有些人则表现为湿疹样皮炎。他们在术后1～3个月开始出现皮肤反应且最初的位置均位于切口侧缘。其中13例女性患者和2例男性患者接受了斑贴试验检查，但只有7例出现金属过敏阳性反应：4例对镍过敏，2例对铬过敏，1例钴过敏。2例男性患者斑贴试验结果均为阴性。所有症状在接受局部激素治疗后均得到了控制[1]。在另一个前瞻性研究中，共收集92例接受TKA的患者，其中5例出现皮肤湿疹样皮炎反应，3例为局部反应，2例由关节周围起病并逐渐蔓延至全身，且这种症状持续存在大于1年。对这些患者进行检查发现，皮炎的发生与铬过敏具有相关性[7]。

在Thakur的报道中，5例TKA术后出现金属过敏的患者有严重滑膜炎反应。在初次接受TKA术后，3～28个月开始出现关节疼痛、活动受限的症状并持续存在，翻修手术后通过病理证实[9]。TKA术后引起严重滑膜炎反应的最常见原因是慢性和低毒性感染，因此对此进行鉴别是必须的。至少需要行CRP，ESR，关节液白细胞计数、分类，关节液细菌培养（＞3周）等检查。

3 诊断

目前尚无有效的方法去预测患者是否会在接受TKA后发生金属过敏的不良反应。虽然可以通过诸如皮肤斑贴试验，淋巴细胞转化率试验及白细胞迁移抑制试验检测患者是否对钴、铬等金属过敏，但是并没有充足的证据能够表明既往存在皮肤金属过敏的病史是接受TKA术后发生金属过敏反应的高危因素[19]。因此，在2008年，德国骨科学会、接触性皮炎研究组织和德国变态反应学会达成共识，并不推荐TKA术前常规进行斑贴试验筛查[20]。

在TKA术后，也没有被广泛认同的能够明确诊断由膝关节假体导致的金属过敏的检测方法[18]。对TKA术后金属过敏反应的诊断以排他性诊断为主。TKA术后1～3个月内，若出现持续存在的膝关节局部皮肤红斑或湿疹样皮炎，甚至全身性皮炎症状[1]，在2个月至2年内出现严重的滑膜炎反应，甚至影响关节活动度，出现假体松动表现时，需进行一些必要的实验室检查包括CRP，ESR，关节液白细胞计数、分类，关节液细菌培养以除外最常见的并发症如关节慢性感染或低烈度感染[15]。一般情况下，若是慢性和低毒性感染，CRP和ESR等炎性指标将升高，关节液的检查也可能会得到阳性结果；而金属过敏则往往得到阴性结果[15]。近些年TKA术后金属过敏的报道中，ESR，CRP，关节液细菌涂片培养的结果均为阴性[9,15,16]。

在这些除外性诊断的检查以外，与金属过敏相关的检查常用的有斑贴试验，淋巴细胞转化率试验及白细胞迁移抑制试验。

斑贴试验是评估Ⅳ型超敏反应的金标准，也是目前唯一能进行的身体试验。通常皮肤科医师用斑贴试验来鉴别患者对具体某种金属过敏。斑贴试验是在患者背部皮肤使用少量金属盐溶液，观察48～96小时，通过记录皮肤红斑反应来了解具体对某种金属过敏[18]。在一个回顾性研究中，Granchi等对94例患者进行调查，发现20例未接受TKA术的患者斑贴试验对至少一种金属过敏的比例为15%，而在27例TKA术后假体功能良好的患者中斑贴试验阳性率为44%，P=0.05；47例TKA术后出现假体松动的患者中斑贴试验的阳性率为57%，P=0.001[21]。虽然斑贴试验并没有预测TKA术后金属过敏的价值。但是当植入金属假体的患者被怀疑金属过敏时或者患者有明确的对假体金属过敏史时，斑贴试验是必要的[22]。而且斑贴试验仍然是目前诊断内植物金属过敏的最佳试验[23]。

另外可以采取的检查是淋巴细胞转化率试验，使用不同的金属离子对外周血淋巴细胞进行诱导转化，培养6天后通过放射性核苷酸进行定量检测[18]。

最后还可以进行体外白细胞迁移抑制试验。一般情况下，白细胞对细菌的一些产物具有趋化性，但是当存在过敏性抗原时，白细胞就会丧失这种趋化能力，导致迁移收到抑制[18]。

但无论是斑贴试验，还是体外进行的淋巴细胞转化试验，白细胞迁移抑制试验，对组织深层的金属过敏反应的意义仍具有很大争议[18]。

鉴于TKA术后患者均出现血浆钴铬钛等金属离子水平的升高，因此没有必要行血浆金属离子水平检测[10]。当CRP、ESR、关节液检查均为阴性，而斑贴试验、淋巴细胞转化率试验结果阳性时，考虑金属过敏诊断。诊断流程可参考图1。

4 治疗

图1 怀疑金属过敏反应时的诊断评估流程[24]

如果患者仅出现皮肤反应，包括局部或全身性皮肤红斑、湿疹样皮炎，而并没有影响关节活动度、稳定性，无假体松动表现时，局部激素治疗被认为是有效的[1]。但是当出现严重的滑膜炎反应，甚至伴随有关节僵硬、假体松动表现时，虽然可以采用NSAIDs药物及物理治疗，但没有证据表明可以抑制金属过敏的发生和进展[10]。在这样的情况下，通常需要手术干预，Thakur等对5例首次使用钴铬合金假体（Stryk⁃er）后出现严重滑膜炎反应的金属过敏患者进行随访，在他们接受黑晶假体（Smith&Nephew）进行翻修后，随诊1～2年，全部患者的疼痛症状得到改善，关节活动度提高[9]。Schalock等总结TKA术后金属过敏患者处理思路如图2。

综上所述，TKA术后金属过敏反应早在20年前即由Merritt等[6]提出，但因为其临床表现不具有特异性，个体发病率低，缺乏特异性诊断依据的原因，目前仍是一个有争议的话题。对TKA术后金属过敏反应的诊断也主要以排他性诊断为主。但最近有研究显示TKA术后金属过敏反应的发病率可能高达5%而非以前认为的＜1%。TKA术后金属过敏的机制并不清楚，目前认为引起TKA术后金属过敏反应的原因是假体在人体体液环境下逐渐释放金属离子，与身体内的蛋白形成金属蛋白复合物导致T细胞介导Ⅳ型超敏反应的发生。主要表现为膝关节切口周围局部皮肤红斑、湿疹，严重者可发展成全身性的皮肤反应，更甚者表现为严重的滑膜炎反应，造成严重疼痛，膝关节活动度下降甚至僵硬，假体松动等。诊断TKA术后金属过敏反应需除外假体慢性感染或低毒性感染导致滑膜炎反应的可能，实验室检查需行CRP，ESR，关节液白细胞计数、分类，关节液细菌培养检查。当这些检查结果均为阴性，高度怀疑TKA金属过敏时，行斑贴试验。虽然斑贴试验为诊断Ⅳ型过敏反应的金标准，但目前没有充足的证据能够表明既往存在皮肤金属过敏的病史是接受TKA术后发生金属过敏反应的高危因素[19]，因此术前没有必要进行斑贴试验筛查。但若术前患者存在明确的金属过敏的病史，需对患者进行术前告知。如患者已有对膝关节假体出现金属过敏的病史，在选择假体上应尽量使用不含过敏金属的假体，或者使用钛合金或涂层假体。当高度怀疑TKA术后金属过敏，若仅有皮肤反应，可考虑局部激素治疗，Verma的试验里所有症状在接受局部激素治疗后均得到控制[1]。但是当出现严重滑膜反应、关节僵硬、假体松动，保守治疗无明确效果时，作为最后的手段，需要考虑使用特殊合金假体（如黑晶假体）或涂层假体（如PTFE涂层）进行翻修治疗。

图2 金属过敏反应的处理流程[24]