阿达木单抗治疗重度银屑病14例临床疗效及安全性观察

张瑞丽 朱小红 华海康 杨莉佳

214002无锡，南京医科大学附属无锡第二医院皮肤科

银屑病是由T淋巴细胞及多种炎症细胞因子导致的一种慢性免疫性炎症性皮肤病，其中肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）是参与其发病的关键炎症细胞因子之一。阿达木单抗是人工重组合成的全人源抗TNF⁃α单克隆抗体，美国、欧洲和日本已批准其用于治疗中重度银屑病［1⁃3］，近期在我国也批准治疗银屑病。我科自2015年12月开始用阿达木单抗治疗重度银屑病，取得较好疗效。

一、研究对象

2015年12月至2017年8月就诊于南京医科大学附属无锡第二医院的重度银屑病患者，男12例，女2例，年龄21～65（38.1±7.5）岁，病程5～36（15.4±5.3）年。受累面积（BSA）70%～95%（77.3%±15.6%）。14例患者中，银屑病皮损面积及严重程度（PASI）评分示10例为重度斑块状银屑病，其中3例合并关节病性银屑病，4例为红皮病性银屑病。疾病严重程度评分（PGA）为4～5（4.92±0.02）分。14例患者均曾系统应用甲氨蝶呤、阿维A胶囊（方希或新体卡松）或其他口服药并外用药物或接受紫外线治疗，其中4例曾多次口服不知名药粉治疗多年；1例患者曾接受依那西普（商品名恩利）治疗半年，停药3个月后复发。所有患者半年内未系统使用甲氨蝶呤、阿维A胶囊及其他免疫抑制剂治疗。排除标准：妊娠、哺乳期或近期有怀孕计划的女性患者；结核、乙型肝炎患者或肝功能异常者；HIV感染、严重的细菌感染、恶性肿瘤等其他免疫功能严重低下者。该研究符合《世界医学会赫尔辛基宣言》人体医学研究的伦理准则，所有患者均签署知情同意书。

二、治疗方法

1.治疗前准备：治疗前均行结核感染T细胞斑点检测（T⁃spot）、胸部X线摄片及血尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）、肝炎病毒抗原和抗体检查。排除结核、病毒及严重细菌感染。所有患者均无恶性肿瘤或严重内脏器官疾病。

2.治疗方案：14例患者接受阿达木单抗（商品名修美乐，美国艾伯维公司生产）单药治疗，第0周给予初始剂量80mg皮下注射1次，第1周时给予40mg，以后每2周给予40mg。治疗过程中可外用尿囊素软膏或其他润肤剂。

3.疗效评价：治疗开始后第4、8、12周时评估临床疗效，同时复查血尿常规、肝肾功能、红细胞沉降率、CRP。PASI改善率（%）=（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%分别标记为PASI50、PASI75、PASI90和PASI100。PGA为0～5分，0分代表完全清除，1分为极轻度，2分为轻度，≥3分为中重度。关节病性银屑病的关节改善采用美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）有关类风湿关节炎改善的ACR20作为评价指标［4］。

三、结果

1.临床疗效：14例患者接受至少12周疗程的治疗。4周时，8例达PASI50；8周时，8例达PASI75，其中2例达PASI90；12周时，14例达PASI75，其中7例达PASI90，3例达PASI100（图1）。12周时达PASI100的3例患者2例为红皮病性银屑病，1例为斑块状银屑病。14例治疗前PGA为（4.92±0.02）分，12周时下降至（1.21±0.02）分。3例合并关节病性银屑病患者，关节症状明显改善，8周时2例达ACR20，12周时3例均达ACR20。

2.安全性评估：治疗和随访过程中所有患者均未出现严重的感染和恶性肿瘤，未出现肺结核、病毒性肝炎及淋巴瘤等严重药物不良反应。3例患者出现荨麻疹，其中2例在第2次用药后全身出现风团，给予抗组胺药（地氯雷他定片）口服7 d后治愈；1例在第4次用药后全身出现少量风团，给予抗组胺药口服后皮疹可消退，停药后皮疹复发，持续给药至12周，停用阿达木单抗治疗后，皮疹未再发作。1例患者用药8周后出现肝酶轻度升高（较治疗前升高2倍），复查甲乙丙型肝炎病毒表面抗原和抗体及戊型肝炎病毒抗体均阴性，加用保肝药物（复方甘草酸苷胶囊和水飞蓟宾胶囊）治疗1个月后，肝酶下降至正常。所有患者均至少完成12周治疗，无1例退出和失访，目前所有患者仍在进一步随访治疗中。

四、讨论

针对银屑病等免疫相关性疾病发病环节研发的靶向生物制剂，包括单克隆抗体、融合蛋白、重组人源细胞因子等生物制剂［5⁃6］，能靶向阻断T淋巴细胞活化及特异性细胞因子的释放，在欧美国家已广泛应用于免疫介导的炎症性疾病，显示出较好的疗效及安全性，为银屑病患者提供了新的治疗手段。

多项多中心随机对照研究显示，阿达木单抗治疗中重度寻常性银屑病疗效显著，患者对治疗效果的满意度普遍较高。Menter等［7］采用阿达木单抗治疗1 212例中重度银屑病，隔周注射40 mg，16周时71.0%的患者达PASI 75。Gordon等［8］开展了一项持续3年的开放标签扩展研究，观察阿达木单抗治疗中重度银屑病的长期疗效和安全性，即在52周的Ⅲ期试验之后，患者可以进行开放性延期试验，继续接受隔周注射40mg阿达木单抗约3年的治疗。结果显示，在给药的第16～33周达到或大于PASI 75的患者在开放标签扩展研究阶段的第100周时，仍有83.0%的患者皮损改善维持PASI 75，160周为76.0%。其他在初始试验阶段未达PASI 75的患者在开放标签扩展研究阶段也取得长期的PASI75改善，提示阿达木单抗可以长期维持其疗效。一项Ⅲ期随机安慰剂对照研究中，共纳入425例中重度银屑病患者，治疗12周时，阿达木单抗组PASI75比例为77.8%，显著高于安慰剂对照组，提示阿达木单抗治疗中重度银屑病疗效显著［9］。

图1 阿达木单抗治疗1例重度银屑病患者的疗效

本研究中，我们采用阿达木单抗治疗14例重度银屑病患者，取得显著的临床疗效，第12周时14例达PASI75，7例达PASI90，3例达PASI100，PASI改善情况显著高于既往文献报道［8⁃9］。推测可能原因为，本研究不是随机对照研究，存在较大的病例选择偏倚，入选病例均为重度银屑病，可能皮损或血循环中TNF⁃α浓度高于中度银屑病患者，或者TNF⁃α在入选患者的银屑病致病过程中起主要作用，故对抗TNF⁃α单克隆抗体的反应较好。

阿达木单抗治疗中重度银屑病的治疗策略有不同选择。Gordon等［8］观察每周注射阿达木单抗40mg和隔周注射40mg的临床疗效，发现在治疗12周时每周注射疗效优于隔周注射方案，但治疗持续至24～60周，每周与隔周注射方案的疗效已无显著差别。本研究采用隔周注射的策略，亦取得了较好的临床疗效。

阿达木单抗的不良反应主要是诱发微生物感染和恶性肿瘤［10⁃11］。但多项国内外研究结果显示，阿达木单抗诱发的严重不良反应发生率均较低。近期一项研究中阿达木单抗对合并乙型肝炎病毒感染的中重度斑块状银屑病患者显示出较好的临床疗效，且未诱发乙肝病毒DNA复制增加［12］，提示阿达木单抗也可以用于合并乙肝病毒感染的银屑病患者。但我国的结核和乙肝患病率均较高，在使用阿达木单抗的整个疗程中及治疗后一定时间内都要进行严密监测，尤其要警惕潜伏感染灶及与结核和乙肝患者密切接触史。本研究在治疗和随访过程中患者均未发生严重的感染及淋巴瘤等恶性肿瘤，也未出现结核和乙肝等严重的药物不良反应，仅3例发生荨麻疹，且病情较轻，给予对症治疗后缓解。

综上所述，阿达木单抗隔周皮下注射治疗重度银屑病的临床疗效显著，不良反应少，为传统治疗疗效较差的重度银屑病患者的治疗提供了新选择。