基于文献多元分析的类风湿关节炎用药规律研究＊

薛崇祥，于 航，呼明哲，张胜刚，苏诗瑶，张 琳＊＊

（1.大连医科大学中西医结合研究院/中西医结合学院 大连 116044；2.大连医科大学公共卫生学院 大连 116044）

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是指一种以慢性、对称性多关节炎为主要特征的、原因不明、全身性炎性改变的自身免疫性疾病[1]，滑膜炎的持久反复发作，导致关节软骨及骨质破坏，最终导致关节畸形及功能障碍，在中医上属于痹症的一类。西药治疗类风湿关节炎多采用非甾类抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素等药物或手术从而达到一个控制、缓解类风湿关节炎的目的。而中医药则采用辨证施治、治疗和调理相互结合，侧重人体整个免疫系统的调理。本研究主要以与类风湿有关的中药方剂及有关研究为切入点，采用现代统计学及数理分析方法进行用药规律研究，以期推进中医治疗类风湿的现代化研究，为其临床的中西医治疗和科学研究提供参考和借鉴[2-4]。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP），分别以“类风湿关节炎”和“Rheumatoid arthritis”作为关键词，以2000年1月至2016年12月为检索时限进行检索，根据筛查标准选取涉及中药文献录入。

1.2 选案标准

1.2.1 诊断标准

参照全国高等中医药院校教材《中医内科学》关于类风湿关节炎的诊断标准[5]。

1.2.2 纳入标准

①所选论文及医案的疾病描述符合类风湿的诊断标准；②所选论文及医案的治疗方法及辩证遵循中医学的传统思路，要求真实、有效；③若属多次复诊医案，如病症与前诊比较有变化且符合类风湿关节炎的诊断标准者予以纳入，以保证各个医案和论文研究的相对独立性。

1.2.3 排除标准

①同一医案在不同数据库中出现重复，只记一条，其余予以排除；②只有主治证候及方名而没有具体药物组成予以排除；③采用中药提取成分或者注射用中药制剂而非传统中药汤剂者予以排除；④被引用者保留，引用者文献内容予以排除；⑤辨证、用药无明显变化的医案或论文研究予以排除。

1.3 数据规范化处理

对临床研究论文记录以下信息点:中药组成、功效归类、性味归经。中药名称及剂量规范:中药名参照《中药大辞典》[6]、《中药学》[7]将所选医案中中药名称、剂量、功效归类、性味归经等进行规范化处理，防止同药异名，异药同名，保证中药名称的统一。以上所有数据均采用双人录入并查重、纠错，确保数据来源与录入的准确性。

1.4 统计学分析

①频数分析:利用Microsoft Office Excel 2010对类风湿关节炎文献中的中药及其功效归类及性味归经进行频数分析。②聚类分析:利用SPSS 21.0软件对累计使用频率超过80%的高频药物进行聚类分析，并按照人民卫生出版社第二版《中药学》进行分类，同时参考《中国药典》《中华本草》进行补充。③运用Clementine12.0数据挖掘软件，采用关联规则挖掘中的Apriori算法对药物→药物进行关联规则分析，通过挖掘频繁项集得出类风湿关节炎文献中常用药对和药物组，设定最小支持度（support）为5%，最小置信度（confidence）为80%，网络图是认为连接数＞=35为连接。

2 结果

2.1 频数分析

2.1.1 药物归类

补虚药、祛风湿药、活血化瘀药、清热药、解表药等前五类药物包括的累积频率达到80%；其中以补虚药、祛风湿药、活血化瘀药为主，累积频率达到58.3%，占所用药物频率的一半多，见表1。

表3 中医药治疗类风湿关节炎药物药性情况

表1 中医药治疗类风湿关节炎药物功效分类

表2 中医药治疗类风湿关节炎药物药味情况

2.1.2 性味归经

在药味方面，各医家治疗类风湿用药的药味频率从大到小依次为甘、辛、苦、咸、酸、淡、涩；其中以甘、辛、苦为主，累计频率达85.8%，见表2。在药性方面，各医家治疗类风湿用药的药性频率从大到小依次为温、平、寒、凉、热、微温、微寒，大热、大寒缺如，其中温、平所占比例最高，达到66.1%，见表3。在归经方面，归经频率由大到小依次是肝、脾、肾、肺、心、胃、膀胱、心包、小肠、三焦，见表4。

表4 中医药治疗类风湿关节炎药物归经情况

2.2 聚类分析

采用系统聚类法对频数前50个药物变量进行变量聚类，类别选择6-15，聚类结果树状图，见图1。研究发现，聚到11类药物已基本稳定。结合中医临床实际，故认为聚11类结果较为合理。具体结果如下:1类：黄芪、甘草、当归；2类：乌头、桂枝；3类：薏苡仁、防风；4类：秦艽、羌活、鸡血藤、川芎、牛膝、威灵仙；5类：独活、白芍；6类：芥子；7类：苍术；8类：麻黄、丹参、白花蛇、续断、雷公藤、桑枝、党参、土鳖虫、穿山甲；9类：地龙、附子、全蝎、细辛、蜈蚣、茯苓；10类：赤芍、忍冬藤、黄柏、知母、没药、木瓜、姜黄、乳香、熟地黄、淫羊藿；11类：防己、生地黄、杜仲、白术、红花、乌梢蛇、桑寄生、青风藤。

从聚类分析的结果，可以初步提炼类风湿关节炎用药的核心药物群：黄芪、甘草、当归、乌头、桂枝、薏苡仁、防风、秦艽、羌活、鸡血藤、川芎、牛膝、威灵仙。从药物功效的角度分析，主要有补气养血、温阳散寒、活血化瘀、祛风湿等药物组成。

2.3 关联分析

2.3.1 提取规则说明

前项最大为4，支持度最小为5%，置信度最小为80%，并依据实际调节支持度和置信度进行筛选。使用最频繁的药对是当归、独活和甘草，其次是桂枝和知母，支持度前10位的药物搭配见表5。

2.3.2 类风湿药物对药分析

设置支持度15%，置信度80%，类风湿药物对药关联规则分析结果具体见表6。

表5 治疗类风湿关节炎药物支持度前10位的药物搭配

图1 治疗类风湿关节炎用药变量聚类的树状图

表6 治疗类风湿关节炎药物对药关联分析

表7 治疗类风湿关节炎药物三药组合关联分析

表8 治疗类风湿关节炎药物三药组合关联分析 is

图2 治疗类风湿关节炎用药药物关联规则网络

2.3.3 类风湿药物三药组合分析

设置支持度15%，置信度80%，类风湿药物对药关联规则分析结果具体见表7。

2.3.4 类风湿药物四药组合分析

设置支持度14%，置信度80%，类风湿药物对药关联规则分析结果具体见表8。

2.4高频药物关联规则网络

将高频药物中出现频次≥45的对药构建关联规则网络图，具体见图2。

3 讨论

《诸病源候论·风湿痹候》中有“由气血虚，则受风寒湿而成此病，久不瘥，入于经络，搏于阳经，亦变全身体手足不随”[8]。从中医病因病机的角度分析类风湿关节炎，现代医家大都认为先天禀赋不足，正虚卫外不固是发病的内在基础，感受外邪为引发的外在条件，风寒湿邪侵袭日久，久病入络，聚湿成痰，痹阻关节，导致气血运行不畅，最后病及脏腑，肝肾亏虚[9]。

而药物性味归经结果正好契合了类风湿关节炎的基本病因病机。甘味多补，扶植正气，又缓急止痛；辛味能发散解表，透邪外出，又能行气活血；苦味则去寒燥湿，清泄坚阴。温热药多具温中、散寒、助阳、补火等作用，平性药也以补虚居多，扶正祛邪。归经上，肝主筋，肾主骨，肝为“将军之官”，肾为先天之本，筋骨既赖肝肾精血津液的充养，又赖肝肾阳气的温煦；脾主肌肉四肢，为气血生化之源，后天之本，气血充运，痰浊湿阻可消，络脉通畅，邪不易侵。

从药物功效分类的频数分析来看，补虚药的用药频率达到了22.3%，位于类风湿关节炎用药各类药物之首，以养气血、健脾胃、补肝肾者为主，以黄芪、甘草、当归等药物为代表。现代医学研究证实，黄芪能提高血浆组织内环磷酸腺苷的含量，增强机体免疫功能，具有扩张血管，改善血液运行，双向调节人体免疫功能和利水等作用；黄芪性温微甘，《本草求真》称其为“补气诸药之最”[10]，气能行血，使气旺促血行，祛邪而不伤正。甘草补脾益气，缓急止痛并调和诸药，可用于RA急性期的关节疼痛、拘挛，与桂枝、附子联用，能缓攻风寒湿气，又避免桂枝、附子过猛伤及机体正气，来除去关节内风湿寒邪气[11]。当归内含阿魏酸，能改善外周血液循环，同时为补血活血之要药，配以川芎或黄芪使用，使川芎养血活血通脉和黄芪补气活血的作用更强[12]。

挖掘出的核心药物中除了补虚药之外，还有一些温里药、祛风湿药、活血化瘀药等。其中乌头、桂枝都属温热之品，散寒止痛，温经通络。川乌含有多种生物碱,有明显的抗炎、镇痛、麻醉作用,补火助阳，为通十二经纯阳之品，能够治疗多种疼痛[13]；桂枝辛温,力善宜通,散邪气,和营卫,暖肌肉,活血脉,以助郁阳宣发[14]。秦艽药性润而不燥，为治疗痹证之良药，无论寒湿、湿热、痹证新久皆可应用；羌活气清属阳，善行气分，可发表邪，有解表散寒，祛风胜湿止痛之效。威灵仙祛风除湿，通络止痛，临床上也主要用于风湿痹痛,肢体麻木,筋脉挛急,屈伸不利等症[15]。秦艽、羌活、威灵仙也都是祛风湿要药，配以薏苡仁健脾益气、渗湿除痹功效，扶正兼清热邪[16]。防风为治风之通用药，功可祛风胜湿、除痹止痛[17]；牛膝、川芎、鸡血藤主入血分，功可活血化瘀、舒筋利脉[18-19]。

本研究通过对常见类风湿关节炎治疗药物进行关联规则分析，其中对药组合主要包括桂枝和知母、乳香和没药等；三药组合主要包括当归、独活、甘草和桂枝、羌活、黄芪等；四药组合主要包括当归、独活、甘草、防风和桂枝、羌活、独活、黄芪等。

综上所述，本研究利用数据挖掘技术，对数据库文献中治疗类风湿的常见药物进行多元分析后，发现除了核心药物群中的基本药物，还出现了乳香和没药、羌活和独活等经典的药物组合以及一些新的组合形式。从而可以看出在类风湿治疗上以补虚扶正、补益肝肾、祛风除湿、活血化瘀通络为明显特点，基本符合现代中医对该病“感受风寒湿邪”、“肝肾不足”、“痰瘀夹杂”等病因病机的认识，为本病临证治疗提供了组方用药思路，可供临床应用及科学研究借鉴。