成人原发性IgA肾病与血免疫球蛋白及补体的相关关系

王文涛,黄 婷,何 堤,范媛敏,张亚莉*,冯学亮

(1西安交通大学第一附属医院肾内科,西安 710061;2汉中市中心医院肾内科;3铜川矿务局中心医院肾内科;*通讯作者,E-mail:zhangyali516@sohu.com)

IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是原发性肾小球疾病常见的病理类型,在光镜下以系膜细胞增生及系膜外基质为其特征性的变化,临床表现复杂,主要表现为血尿、蛋白尿及高血压,但有关IgA肾病患者的临床表现与血清免疫学变化的相关关系报道不多,现将我院近10年来的IgA肾病患者血清免疫球蛋白及补体的指标进行分析,以探索其规律性并指导临床,为临床诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

我院2005-01～2014-12经肾活检病理检查确诊且资料较完整的IgA肾病患者。纳入标准:所有患者均进行血常规、肝肾功、尿蛋白定量、葡萄糖耐量、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、自身抗体、血清蛋白电泳、免疫全套检查及肾活检组织免疫荧光检查,病理诊断为IgA肾病,并排除继发性肾脏疾病。

1.2 病理检查

所得病理组织常规进行光镜及免疫荧光检查,部分行电镜检查。根据我国2001年制定的肾活检病理诊断标准指导意见[1],根据Lee氏分级[2]将IgA肾病分为5级。

1.3 生化检查

用免疫比浊法测定血清中免疫球蛋白。散射比浊法测血清中补体。双缩脲比色法测定尿蛋白定量(正常值<0.15 g/24 h),间接免疫荧光染色法检测自身抗体,全自动生化检测仪测定血脂和肝功能。

1.4 疾病危险度分级

在肾活检时根据临床资料对疾病的危险程度进行分级:1级(低危)血压正常,肾功能正常;2级(中危)血压140-159/90-99 mmHg或血β2微球蛋白2 300-5 000 μg/L或尿β2微球蛋白150-1 000 μg/L;3级(高危)血压160-169/100-109 mmHg或血β2微球蛋白5 000-10 000 μg/L或尿β2微球蛋白1 000-2 500 μg/L;4级(极高危)血压≥170/110 mmHg或血β2微球蛋白>10 000 μg/L或尿β2微球蛋白>2 500 μg/L或有尿素氮或肌酐升高者[3]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

共有1 234例患者,其中男性753例(占61.02%),女性481例(占38.98%),男女比为1 ∶0.64。平均年龄(30.53±12.89)岁。中位病程为4个月(Q1-Q3:1-12个月)。患者不同年龄段性别构成差异有统计学意义,20-39岁组的女性构成比高于年龄小于20岁组(χ2=12.091,P=0.001),40-50岁组的女性构成比高于年龄小于20岁组(χ2=8.330,P=0.004,见表1)。

表1 IgA肾病1 234例患者性别及年龄分布 例(%)Table 1 Sex and age distribution of 1 234 patients with IgA nephropathy cases(%)

20-39岁,40-59岁性别构成比分别与年龄<20岁比较,χ2=12.091,P=0.001;χ2=8.330,P=0.004

2.2 临床表现与血清免疫学的关系

根据患者有无水肿表现分为两组,有水肿与无水肿患者比较,血清IgG、IgA、C4间存在差异,而血清IgM、C3两者无差异(见表2)。根据尿液检查分为有血尿组及无血尿组,有血尿的患者血清C3较无血尿的高,其他免疫学指标两者无差异(见表3)。病程的长短与血清IgG呈正相关,与血清IgA呈负相关;血压与IgM呈负相关(见表4)。

2.3 生化指标与血清免疫学的关系

尿蛋白与血清IgG、IgA、IgM均呈负相关,与血清C4成正相关;血浆白蛋白与血清IgG、IgA、C3呈正相关;胆固醇与IgG、IgA呈负相关,与C3、C4呈正相关;血尿素氮与IgG、IgA、IgM、C3呈负相关;血肌酐与IgM、C3呈负相关,与C4呈正相关(见表5)。

2.4 疾病危险度、IgA病理分级与血清免疫学的关系

疾病危险度与血清IgG、IgM、C3呈负相关,IgA病理分级与血清IgM呈负相关(见表6)。

表2水肿与血清免疫球蛋白及补体变化的关系
Table2Relationshipbetweenedemaandserumlevelsofimmunoglobulinsandcomplement

临床表现nIgG(g/L)IgA(g/L)IgM(g/L)C3(g/L)C4(g/L)有水肿无水肿5886468.30(5.58-11.50)10.00(8.06-12.55) 2.46±1.172.61±1.191.43±0.821.39±0.720.94±0.370.96±0.330.28(0.21-0.39)0.24(0.20-0.33)Z/tP-7.486 0.000-2.207 0.0270.9850.325-1.008 0.314-3.690 0.000

表3 血尿与血清免疫球蛋白及补体变化的关系Table 3 Relationship between hematuria and serum level of immunoglobulins and complement

表4 病程、血压与血清免疫球蛋白及补体的关系Table 4 Correlations of course of disease, blood pressure with serum levels of immunoglobulins and complement

表5 血生化指标与血清免疫球蛋白及补体的关系Table 5 Correlations between blood biochemical indexes and serum levels of immunoglobulins and complement

表6 疾病危险度、病理分级与血清免疫球蛋白及补体的关系Table 6 Correlations between the risk of disease, pathological grades and serum levels of immunoglobulins and complement

2.5 肾脏的免疫球蛋白沉积与血清免疫学的关系

肾脏中IgA沉积强度与血清C4呈负相关;肾脏中IgM沉积强度与血清IgG呈负相关,与血清IgM呈正相关;肾脏中C3沉积强度与血清C4呈负相关(见表7)。

3 讨论

3.1 IgA肾病概述

IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)又称为Berger病,是一种免疫病理诊断。主要的病理特点是肾小球系膜细胞及系膜外基质增多,其特征性病变是肾小球系膜区有单纯的IgA或以IgA沉积为主的免疫球蛋白沉积,呈块状或分散的颗粒状分布。病变轻重不一,有些患者肾活检时已表现为慢性硬化性肾炎,也可以有新月体形成,甚至表现为新月体性肾炎。该病可以发生于任何年龄,但20-40岁最多见,我国为IgA肾病的高发区,为最常见的原发性肾小球疾病的病理类型,占肾活检的30%-40%。我们的资料显示患者平均年龄(30.53±12.89)岁,IgA肾病患者占我院同期肾活检的原发性肾小球疾病患者的34.02%,男性多于女性,与文献报道一致[4],有血尿者占65.25%,较文献报道的低[4],血清IgA升高者12.56%,与文献报道基本一致[4]。关于IgA肾病的诊断,另有报道提示血清IgA浓度与血清C3浓度之比对IgA肾病的诊断有帮助,Ishiguro等[5]的研究首次发现IgA肾病患者与非IgA肾病患者比较,血清IgA升高,C3降低,且IgA/C3比值高于非IgA肾病组。有研究进一步发现血清IgA/C3比值≥4.5可作为鉴别IgA肾病的重要指标,且血清IgA/C3比值≥4.5的患者5年肾脏存活率明显下降[6,7]。Zhang等[8]的研究认为血清IgA/C3比值≥3.23还可以作为IgA肾病预后不良的指标。祝爽爽等[9]的研究提示血清IgA/C3的诊断截点为2.23。目前关于血清IgA/C3预测IgA肾病的诊断尚未达成统一认识,且血清IgA/C3比值的截点也尚未形成统一标准。本研究提示IgA/C3比值与IgAN的疾病危险度、病理分级无相关性。

表7肾脏免疫球蛋白沉积程度与血清免疫球蛋白及补体的关系
Table7Correlationsbetweenmesangialimmunoglobulindepositionintensityandserumlevelsofimmunoglobulinsandcomplement

免疫荧光沉积强度IgGIgAIgMC3C4 rP rP rPrP rP IgG沉积-0.0190.507-0.0280.334-0.0060.8410.0000.988-0.0260.398IgA沉积-0.0330.2490.0250.3910.0510.0720.0140.634-0.0700.022IgM沉积-0.0920.001-0.0440.1240.1580.000-0.0310.286-0.0580.058C3沉积-0.0070.8060.0480.0970.0340.2400.0070.800-0.0940.002

肾脏荧光C4未常规做

3.2 IgA肾病临床表现与免疫球蛋白及补体的关系

3.2.1 病程 病程的长短与血清的IgG、IgA成负相关,可能由于IgA、IgG参与免疫炎症反应,血清免疫球蛋白消耗,而免疫复合物沉积加重肾小球负担,延长病程有关[10]；郭宗运等[11]的研究提示伴补体C3沉积的IgA患者,肾脏中位生存时间缩短,目前无病程与血清免疫学指标的其他相关研究的报道。

3.2.2 水肿 有水肿的患者血清IgG低于无水肿的患者,IgA肾病的临床表现复杂,所有肾小球疾病的临床表现均可以出现(包括:急性肾炎综合征、慢性肾炎综合征、肾病综合征、急进性肾炎综合征、隐匿性肾炎综合征),在临床上水肿常常出现在肾病综合征中或有严重的低白蛋白血症的患者,有文献报道血清IgG与尿蛋白呈负相关,而与血浆白蛋白呈正相关,其主要原因为IgG从尿中丢失所致[12,13]。IgA浓度低于无水肿的患者,有关发生机制未见报道。

3.2.3 血尿 本研究提示有无血尿与血清的免疫球蛋白及补体指标之间没有差异,目前未见相关研究。

3.2.4 血压 本研究提示收缩压、舒张压均与血清的IgM呈负相关,而与其他的免疫球蛋白及补体无相关关系,而周晓玲等[7]的研究发现IgA肾病患者的收缩压、舒张压、平均动脉压与血清C3水平呈负相关,与血清IgA/C3的比值呈正相关。这与本文的研究不一致,还需更多临床中心的进一步数据来明确。

3.3 血清生化指标与血清免疫球蛋白及补体的相关关系

3.3.1 尿蛋白 尿蛋白与血清IgG浓度呈负相关:即尿蛋白越多血清IgG的浓度越低,白蛋白与血清IgG浓度呈正相关,与文献报道一致[12,13],这可能与IgG更容易通过通透性增加的毛细血管有关。而关于尿蛋白与血清IgA、IgM浓度均呈负相关,与血清C4成正相关,血浆白蛋白与血清IgA、C3浓度呈正相关,目前未见相关研究。

3.3.2 胆固醇 本研究提示胆固醇与血清IgG、IgA呈负相关,与血清C3、C4呈正相关。Moorhead等[14]的研究提出高脂血症会直接损伤肾小球,引起肾小球毛细血管内皮细胞的损伤及肾间质纤维化,造成脂蛋白大量沉积于肾小管,并激活免疫炎症反应进一步损伤肾脏。Sampietro等[15]的研究也提示高脂血症患者的血清C3、C4水平也升高,这可能是因为脂质与免疫炎症协同作用,导致肾毒性,破坏系膜细胞胆固醇的动态平衡,增加对脂质的摄取,减少排出,进而导致肾脏的脂质沉积升高[16]。

3.3.3 肾功能指标 本研究提示血尿素氮、肌酐与血清C3呈负相关。Kim等[17]的研究也表明,血清低C3是IgAN病情进展的独立危险因素。但血尿素氮、肌酐与血清其他免疫复合物的关系,目前未见相关研究报道。

3.3.4 疾病危险度 本研究提示血清IgG、IgM、C3与IgAN疾病危险度呈负相关,IgA/C3比值与IgAN的疾病危险度无关,目前未见相关研究。

3.3.5 病理分级 本研究提示IgA病理分级与血清IgM呈负相关,但未见相关研究;IgA病理分级与血清IgA无相关性,与研究一致[18];IgA病理分级与IgA/C3比值无关,与任丽等[19]的研究结果一致,但周晓玲等[7]的研究提示IgA肾病的肾脏病理改变程度与血清IgA/C3比值呈正相关,因此还需多中心的大样本研究进一步明确病理分级与血清免疫学指标的关系。

3.4 病理与血清免疫球蛋白及补体指标相关关系

本研究中,血清IgA与肾脏病理IgA沉积强度无相关性,血清C3与肾脏病理C3沉积强度也无相关性,Moldoveanu等[20]的研究提示IgA肾病患者常常伴有肾组织中IgA、补体C3的沉积,IgA的沉积主要是由于含有多聚体低糖基化的IgA1与相关抗体形成免疫复合物沉积在肾脏,引起肾小球的损害,而补体C3的沉积可能由于补体旁路途径局部激活系膜细胞,进而沉积在肾小球中有关。吴春林[21]的251例IgAN的血清免疫学研究发现,血清C3、C4水平与肾脏IgA、IgG及补体C3免疫荧光强度评分呈负相关,提示肾小球内免疫复合物沉积,消耗大量血清免疫球蛋白及补体,与本文研究结果不符,因此还需进一步研究证实。

综上所述,IgA肾病患者普遍存在血清免疫球蛋白的异常,其中IgG、IgA的变化较常见。而有水肿患者的血清IgG、IgA较低,这与尿蛋白、血浆白蛋白、胆固醇、疾病危险度相关。因此,我们应重视血清免疫学与IgAN的关系,为以后探索其规律性并指导临床提供更多帮助。