iTBS与1 Hz rTMS对脑卒中患者上肢功能恢复的研究

姜 畅，吴建贤，洪永锋， 卢 茜

脑卒中是世界范围内致死、致残的首要原因，目前我国现存脑卒中患者约1 100多万人，每年约有240万人新发脑卒中、110万人死于脑卒中[1]。其中55%～75%的患者会遗留不同程度的上肢功能障碍，致使患肢活动能力以及日常生活能力的下降[2]。而脑卒中后上肢功能障碍的一直是康复治疗的难题。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是于1985年被Barker首次提出的一种神经电生理技术，目前已广泛应用于神经康复领域[3]。重复经颅磁刺激(repetitivetranscranial magnetic stimulation，rTMS)作为一种无创、无痛、安全、易操作的非侵入性脑刺激，近年来被越来越多地应用于神经康复领域多种疾病治疗。θ爆发刺激(Theta burst stimulation,TBS)是rTMS的一种特殊模式，其本质是以θ频率出现的重复爆发刺激。iTBS(intermittent Theta burst stimulation)是一种间歇性的TBS，可诱发长时程增强(long-term potentiation，LTP)，从而提高患侧脑区的兴奋性，改变大脑神经可塑性，改善运动功能[4]。通过对比1Hz rTMS和iTBS两种模式对脑卒中后患者上肢功能障碍改善的差异，为临床治疗方案的选择提供依据。

1 材料与方法

1.1病例资料选取2016年9月～2017年7月本院康复医学科收治且符合入选标准的脑卒中患者37例，均符合1995年第四届全国脑血管病学术会议制订的脑卒中诊断标准[5]，并经CT或MRI确诊，意识清楚，病情稳定，能配合检查；无严重并发症。其中男19例，女18例，年龄32 ～77(57.42±11.43)岁，病程2～13(5.22±2.84)周；病灶部位：大脑左侧21例，大脑右侧16例；按随机数字表法分为iTBS组13例，1Hz组11例，对照组13例。

入选标准：① 经脑CT或MRI证实为脑梗死或脑出血；② 初次、单侧发病；③ 病情稳定，意识清晰，可配合查体、评分、治疗的患者；④ 年龄20～80岁；⑤ 上肢Brunnstrom分期：1～5期：⑥ 病程<6个月；⑦ 患者及家属愿意接受经颅磁刺激治疗，并签署知情同意书；⑧ 患者均为右利手。

排除标准：① 病情不平稳，进展性脑卒中、恶性进行性高血压或脑梗死后继发脑出血者；② 有癫痫病史；③ 心、肺、肾等重要脏器衰竭；④ 严重认知交流障碍而不能配合；⑤ 有明显颅内压增高指征；⑥ 装戴起搏器、颅内植入金属或有颅骨缺损；⑦ 本次发病后使用了溶栓药物者。

3组患者治疗前性别、年龄及病程等一般临床资料经统计学分析比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2治疗方法3组患者均给予常规药物治疗和常规康复训练。刺激仪使用韩国CR Technology Co.,Ltd公司的磁刺激器，8字线圈。施加刺激时，患者取舒适靠座位，无法坐位的患者取仰卧位，全身放松，在大脑初级运动皮质(primary motor cortex，M1)区域将线圈与颅骨表面相切，寻找可引发对侧拇短展肌最大运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)波幅的位点。将线圈中心对准该位点。肌电图诱发电位仪使用由Delsys公司生产的Trigno Mobile全无线GPS表面肌电测试仪。对照组：不做磁刺激治疗。三组的治疗参数：① 1Hz组：在对照组治疗的基础上采用90%静息运动阈值(rest motor threshold，RMT)强度连续刺激健侧大脑皮质运动区M1区，每次15 min，一共1 200个脉冲，每天1次，连续10 d，共治10次。② iTBS组：选用同一磁治疗仪，在对照组治疗的基础上采用70% RMT的强度连续刺激患侧大脑皮质运动区M1区，每次3 min 20 s，600个脉冲，每天1次，连续10 d，共治疗10次。③ 对照组不做磁刺激治疗。

1.3评估方法分别于治疗前、治疗10 d后评估以下指标。

1.3.1患侧、健侧MEP皮质潜伏期及峰值 在患侧大脑M1区给予120% RMT强度的单个磁刺激脉冲，在患肢拇短展肌处记录肌电图波形，取重复性好的15条运动诱发电位波形，分别记录其MEP潜伏期值及峰值，取平均值。

1.3.2上肢运动功能指标 ① 上肢Fugl-Meyer评分(upper-extremity Fugl-Meyer scale，U-FMA)：包括反射、肩、肘、腕、手等9大项，33小项，分级为3级(0～2分)，总积分为66分，分值越高表示上肢功能越好；② 手臂动作调查测试表(action research arm test,ARAT)评定：分四部分(抓、握、捏和粗大运动)，共19项。每项为4级评分(0=不能完成；1=只能完成一部分；2=能完成，但动作慢或笨拙；3=能正确地完成)，总分为60分，得分越高，患者的手臂功能越好。③ 日常生活活动能力(activity of daily living,ADL)：采用改良的巴氏指数(modified barthel index,MBI)评定患者的ADL能力，满分为100分，得分越高，代表患者的日常生活活动能力越好。

1.4统计学处理使用SPSS 17.0软件进行数据统计分析。计算资料采用频数(百分比)描述，计量资料根据正态性检验结果采用中位数(四分位间距)进行描述。研究各组效果的差异性采用双重差分估计，计算组间效应的差别。回归模型中将各组前后差值为因变量，同时纳入前测值和分组因素作为自变量。估计各组差值的最小二乘均值及95%置信区间，计算各组前后的差别及95%置信区间。再对三组前后的差别进行组间比较，检验各组效应的差异，三组间的两两比较采用Bonferroni校正。以P<0.05为差异有统计学意义。

表1 患者一般资料

2 结果

2.1各组患者MEP缺失情况37例患者完成10 d的观察周期。各组功能评分在治疗前无显著性差异(P>0.05)。37例患者中共有10例患者治疗前患侧MEP缺失：iTBS组3例，1Hz rTMS组2例，对照组5例。这10例患者在治疗后仍不能引起MEP。从总体趋势观察，本研究的三组脑卒中患者功能均有不同程度的改善。

2.2各组患者FMA、ARAT、MBI评分比较治疗后，各组FMA评分均较治疗前明显提高；iTBS组较对照组FMA评分改善更明显，差异有统计学意义(P<0.05)，1 Hz组有明显改善的趋势。治疗后，1 Hz组、iTBS组ARAT评分较治疗前均有明显提高；iTBS组较对照组ARAT评分提高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。各组MBI评分均较治疗前有明显提高；1 Hz组与iTBS组MBI评分较对照组提高明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、3。

2.3各组患者患侧MEP潜伏期、峰值的比较治疗后，各组MEP潜伏期均较治疗前有明显降低；1Hz组较对照组患侧MEP潜伏期降低明显，差异有统计学意义(P<0.05)。1 Hz组、iTBS组患侧MEP峰值评分较治疗前均有明显提高。见表2、3。

表2 各组患者各项评分治疗前后比较 [中位数(四分位间距)]

表3 各组患者各项评分的差值的比较

与治疗前比较：*P<0.05；与对照组治疗后比较：#P<0.05

3 讨论

正常情况下两侧大脑半球通过胼胝体相互抑制，即一侧半球M1区对另一侧半球M1区的抑制，使双侧大脑皮质兴奋性处于平衡状态。脑卒中后患者大脑半球间的平衡被打破，健侧半球兴奋性增高，而受累半球的兴奋性降低，这种健侧半球对受累半球的抑制会加重患肢运动功能的损害。调节两半球之间的失平衡状态有利于患肢运动功能的恢复。rTMS可以利用半球间抑制效应双向调节大脑的兴奋性，高频(>5 Hz)能够提高患侧半球兴奋性，低频(≤1 Hz)能抑制健侧半球的兴奋性，从而调节两半球间的平衡[6]。

临床上已有研究[7-8]表明作用于健侧M1区的低频rTMS及作用于患侧M1区的高频rTMS均可提高患侧脑区运动皮质的兴奋性，促进脑卒中患者上肢功能的恢复。但不同频率下的rTMS对脑卒中运动功能恢复的不同作用，很多研究结果是不同的。有研究[9]表明1 Hz与10 Hz的rTMS对急性期脑梗死患者运动功能恢复的疗效无明显差别，也有研究[7]表明1 Hz较3 Hz的rTMS对患侧上肢运动功能的改善作用更明显，Sasaki et al[10]发现健侧低频联合患侧高频rTMS较单侧高频rTMS对改善患者上肢Brunstrom分期作用更明显。总的来说，目前rTMS最佳的刺激参数如刺激间隔、刺激时间、强度、频率等及影响其疗效的因素仍不明确。

iTBS已经被证明能够通过产生LTP效应来提高皮质脊髓束的兴奋性，从而发挥与高频rTMS相似的作用[11]。与高频rTMS相比，iTBS在临床治疗中具有更高的实用价值，其脉冲数更少、所需的时间更短、所需的强度更小，却能产生持久的皮层兴奋性的改变[11-12]。国内比较健侧低频rTMS与患侧iTBS对脑卒中后上肢功能障碍疗效的研究较少。现探讨这两种治疗模式疗效的差别。

本研究中治疗后各组FMA、MBI评分较治疗前均有明显提高，1Hz组与iTBS组MBI评分比对照组提高明显；这表明1 Hz rTMS与iTBS对于改善患者日常生活活动能力有效。1 Hz rTMS较对照组FMA、ARAT评分提高统计学上有边缘性显著差异，说明相对于对照组，1 Hz rTMS对于上肢功能有改善的趋势；iTBS组FMA、ARAT评分提高较对照组有显著性差异,表明iTBS治疗有助于上肢的运动功能的改善，但两组治疗组疗效无显著差异。但本研究缺少对患者长期的评估，可能1 Hz组对患侧上肢运动的改善在短期内未完全显现出来，尚需要进一步的研究。

MEP是以阈上强度的单个磁刺激脉冲作用大脑皮质或脊神经根时，锥体神经元相对同步发放的下行冲动，其波幅、潜伏期可反映出大脑运动皮质的兴奋性，对脑卒中患者神经功能的评估具有重要意义[13]。研究结果显示治疗后各组患侧MEP潜伏期较治疗前均有明显缩短；1 Hz组、iTBS组患侧MEP峰值较治疗前均有明显提高。iTBS组较对照组患侧MEP潜伏期的缩短以及患侧MEP峰值的提高均有显著的趋势，具有边缘显著性。1 Hz组患侧MEP潜伏期缩短较对照组明显，有显著性差异，患侧MEP峰值的提高较对照组有显著的趋势。虽然两组治疗组患侧MEP潜伏期缩短与峰值的提高与对照组相比明显，但除了1 Hz组患侧MEP潜伏期缩短较对照组明显外，其余观察指标统计学未显示出显著性差异，可能的原因有：① 观察的时间较短，一些有意义改变在短时间内没有完全显现出来；② 样本量小，在37例脑卒中患者中，一部分患者MEP缺失，因此组内改善明显，但组间差异无统计学意义。虽然rTMS及TBS都增加或降低神经元兴奋性，改善脑卒中后两半球间的失平衡状态，但也有研究[14]表明iTBS对脑卒中后运动功能的恢复的作用有着很大的个体化差异，因此需要设计出更巧妙、大样本的实验，探讨最适合患者的磁刺激方案。

本研究过程中有1例受试者出现头痛，治疗停止后头痛逐渐缓解，其余受试者在接受治疗的过程中均未出现癫痫、头痛、恶心、血压升高等不适，也证实了两组模式的参数是比较安全的。

本研究结果证明iTBS、1 Hz rTMS对患者日常生活活动能力的恢复有益，其中iTBS有助于患者手功能的恢复，iTBS、1 Hz rTMS均能够增强患侧大脑M1区的兴奋性；iTBS、1 Hz两组的治疗效果无明显差异。且两种治疗模式的参数是安全的。未来的研究尚需更巧妙的实验设计，进一步探究rTMS与Theta节律刺激最佳的治疗方式等，通过进行多中心的大样本研究，探讨其远期疗效。