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利奈唑胺治疗ICU革兰阳性球菌感染的研究进展

2018-09-04郭剑

中国当代医药 2018年15期
关键词:葡萄球菌重症监护室感染

郭剑

[摘要]ICU科室指针对病情危重患者提供全方位治疗及照护的场所,收治患者多数病情危重。由于ICU病房的特殊性,部分患者在长期用药治疗期间可能产生耐药性,其中以革兰阳性球菌感染率居高,一旦ICU患者合并革兰阳性球菌感染后,治疗难度较大。利奈唑胺是临床常用治疗革兰阳性球菌感染的药物,属人工合成的 烷酮类抗菌药物。本文对利奈唑胺治疗ICU革兰阳性球菌感染的进展进行综述。

[关键词]利奈唑胺;重症监护室;革兰阳性球菌;感染;葡萄球菌

[中图分类号] R459.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2018)5(c)-0022-04

Research progress of Linezolid in ICU with Gram-positive coccus infection

GUO Jian

WardⅠof ICU,People′s Hospital of Baise City in Guangxi Zhuang Autonomous Region,Baise 533000,China

[Abstract]The ICU ward is the ward of offering the critical patients the comprehensive treatment and nursing interventions,and most of the patients are in critical condition.Due to the specificity of ICU ward,a few of patients will have the drug resistance during the long-term medication,among them, the infection rate of Gram-positive coccus is high.The difficulty of the clinical treatment will be increased as long as the ICU patients are associated with the Gram-positive coccus infection.Linezolid is the artificially synthesized oxazolidinone antibacterial agents,which it is commonly applied in Gram-positive coccus infection.This article reviews the research progress of Linezolid in ICU with Gram-positive coccus infection.

[Key words]Linezolid;ICU;Gram-positive coccus;Infection;Staphylococcus

ICU病房收治對象均病情危重,患者合并基础疾病、产生严重临床症状,生命安全随时受到威胁,需接受医护人员全天候照护,患者入科后因自身免疫力低下,可能产生耐药性菌感染,以革兰阳性球菌多见[1-3]。革兰阳性球菌包括表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、屎肠球菌等,产生耐药菌感染后患者可能伴随多个脏器功能障碍,需早期用药控制病情进展。利奈唑胺是第1个应用于临床的 唑烷酮类(Oxazolidinone)药物,目前利奈唑胺在国外已经被广泛运用[4-5],发现其治疗时对肝肾功能影响较小,用药后疗效明显,安全性高。本文对利奈唑胺治疗ICU革兰阳性球菌感染的研究进展进行综述。

1 利奈唑胺的发现

在20世纪70年代末,人工合成的 唑烷酮类化合物起初被作为植物杀菌剂来应用。直到80年代,国外医学研究发现, 唑烷酮的衍生物具有广谱抗菌作用,因此引起多数学者采用动物实验进行研究[6]。但由于 唑烷酮类化合物的衍生物对动物肝脏毒性较大,导致多数实验一度停止[7]。随着医疗水平和研究技术的不断提高,20世纪90年代,某医药公司对 唑烷酮类化合物进行药物改造,在其化学结构中进行改造得到伊皮唑胺和利奈唑胺[8]。该两种衍生物在动物实验中无明显毒副作用,且安全通过了临床Ⅰ期研究,引起大多数专家学者的广泛关注[9]。

2 利奈唑胺的药理学

利奈唑胺作为首批用于临床的 唑烷酮类抗生素,于2000年5月正式上市,利奈唑胺药物主要适用于革兰阳性菌感染,对耐药菌治疗效果明显,药物对骨骼、肺功能、脑脊液渗透的影响较小,亦可作为外科感染用药[10-11]。

2.1 作用机制

利奈唑胺是一种细菌蛋白合成抑制剂,与大环内酯、氯霉素类等药物作用相似,可与细菌50S核糖体亚单位进行结合[12]。利奈唑胺药物作用机制特殊,与其他药物不同的是,利奈唑胺服药后不会影响肽基转移酶的活性,在自细菌蛋白质合成起始阶段开始发挥药效,进入机体后,快速与23SrRNA结合,产生作用,从而干扰细菌转移RNA、30S核糖体等过程,达到抑制细菌蛋白合成的效果[13];可有效阻止70S起始复合物,但效果为不可逆,对细菌蛋白质翻译、合成过程产生较好的抑制作用,达到抗菌效果[14]。虽然以往也有不少抗菌药物,但均不能将该阶段作为抑制细菌蛋白合成的靶点[15]。有学者表达观点称[16],利奈唑胺药物与其他抗菌药联合使用时,优势包括发生交叉耐药性表现情况少见,且在体外发生细节耐药性可能性较低。利奈唑胺于2000年正式获得美国FDA批准,投入临床用于革兰阳性球菌引起的感染治疗中,此外亦可用于院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、皮肤软组织感染等疾病。

2.2 药动学

利奈唑胺可通过口服、静脉输液等方式治疗,口服情况下,发挥药效速度快、安全性高,口服药物后,血药浓度可在2 h内达到峰值,生物利用度为100%[17];作用于体内后,与血浆蛋白结合率高,可达30%以上;药物在上皮细胞衬液中穿透率较高,可达200%。利奈唑胺药物代谢可利用肾脏与非肾脏清除,其中,30%药物通过原形经肾脏排出;65%经非肾脏清除;部分肾功能不全患者接受利奈唑胺药物治疗期间,其原形药物排出量不变,因此轻度肾功能不全患者,无需调整用药剂量;但针对严重肾功能不全患者需慎重考虑[18]。

2.3 药效学

利奈唑胺对革兰阳性菌治疗的敏感性较高,对金黄色葡萄球菌、肠球菌的抑菌作用强,对耐万古霉素屎肠球菌及多数链球菌、厌氧革兰阴性菌均有杀菌作用。

2.4 药物的相互作用

利奈唑胺是一种单胺氧化酶轻度抑制剂,临床上认为在应用利奈唑胺时应避免与肾上腺素能药物联合使用,同时避免与富含酪胺的食物同时服用,以免增高不良反应发生率以及增加不良反应的强度[19]。

3 抗菌活性

近年来随着对利奈唑胺研究的不断进行和深入,多数国外学者研究发现[20],利奈唑胺对从患者皮肤、肺部、血液中分离出的3000多株肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌属等,均有良好的抗菌效果。还有学者报道发现分离的500多株菌株(包括表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌等),利奈唑胺的MIC在4 mg/L以内。上述一些体外研究表明了利奈唑胺对革兰阳性球菌具有一定活性。

4 临床应用

4.1 皮肤软组织感染

口服400 mg利奈唑胺或250 mg克拉霉素,每12小时1次,对由金黄色葡萄球菌引起的皮肤软组织感染治疗效果较好。而在复杂性皮肤软组织感染的研究中同样发现,采用利奈唑胺治疗有效率高达86%,显示出利奈唑胺对皮肤软组织感染的治疗效果较好[21]。

4.2 获得性肺炎

多项临床研究发现[22],采用利奈唑胺治疗CAP或HAP具有明显效果。一般治疗1~2周后,患者治疗有效率高达88%~90%,主要感染细菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及金黄色葡萄球菌。

4.3耐万古霉素肠球菌(VRE)感染

在一项研究中采用大剂量利奈唑胺治疗VRE感染时发现,主要的原发性感染包括泌尿道、皮肤软组织、血液、腹腔等,以粪肠球菌为主要感染细菌,临床治疗治愈率高达76%。而对于奎奴普丁、达福普丁治疗无效的VRE菌血症患者采用利奈唑胺治疗时,可有效清除病原菌[23]。

4.4 慈善性试验

在国外学者的一项多重研究中对多重耐药或普遍耐药阳性菌进行研究,对象为500例感染患者,包括皮肤软组织感染、消化道感染、血液感染、心内膜感染以及骨感染,主要病原菌为粪肠球菌和MRSA。采用利奈唑胺治疗患者病情逐渐稳定,临床有效率高达90%,病原菌清除率达到80%。尤其是对万古霉素和粪肠球菌、MRSA引起的菌血症患者,治疗有效率高达90%以上[24]。

5 耐药性与耐药机制

5.1 耐药性

利奈唑胺因独特化学结构,其细菌耐药性发生可能性极低,临床少见;利奈唑胺的耐药机制只见于靶位修饰,有研究提示[25],针对目前发生过的利奈唑胺耐药性报告中,因屎肠球菌感染采用利奈唑胺治疗后产生耐药性,分析其耐药机制是因23SrRNA突变,导致利奈唑胺药物对核糖体的亲和力较低,改变核糖体结合位点,导致发生耐药性。

5.2 利奈唑胺在VRE与肠球菌感染中的应用

万古霉素属高分子量的糖肽类抗生素,于19世纪50年代正式投入临床使用,历史悠久,对革兰阳性球菌的治疗效果明显,但由于万古霉素在临床应用范围较广,抗生素滥用现象严重,万古霉素大量不合理应用现状导致耐药菌出现,为后续治疗增加难度;利奈唑胺针对VRE的抗菌效果较好。肠球菌属条件致病菌,其中以屎肠球菌与粪肠球菌致病,临床实验室检查分离屎肠、粪肠球菌标本后,多重耐药菌株以VRE及氨基糖苷多见,发病率较高,属院内感染主要致病菌。感染后直接导致软组织感染、引起尿路感染,部分病情严重患者可能出现重症肺炎等,威胁患者生命安全。而屎肠球菌相较于其他类型的革兰阳性杆菌,屎肠球菌的耐药性较强,同时亦可对氨基糖苷类、头孢菌素类产生多重耐药表现,对患者的健康状态造成较大威胁。

5.3 利奈唑胺在ICU老年患者革兰阳性菌感染中的应用

ICU收治患者中,老年患者多见,因老年患者机体免疫功能较弱,全身健康状态一般,随着年龄增大导致各脏器功能衰退,发病后,部分患者进食不足,营养不良,机体免疫功能进一步低下,此类患者一旦发生感染,病情恶化严重,难以控制,危及生命。而医生选择效果强的抗生素治疗可挽救患者生命,而利奈唑胺治疗ICU老年患者合并革兰阳性菌感染的效果乐观。

5.4 不良反应

利奈唑胺药物常见不良反应包括患者主诉头痛、恶心、呕吐表现,出现腹泻、便秘、发热、皮疹等,其他发生率较低的不良反应包括失眠、真菌感染、味觉改变等。利奈唑胺正式在临床用药后,报道的不良反应有骨髓抑制(包括贫血、白细胞减少、各类血细胞减少和血小板减少)、周围神经病和视神经病(有的进展至失明)、乳酸性酸中毒。这些不良反应主要出现在用药时间过长(>28 d)的患者中。利奈唑胺合用5-羟色胺类药物[包括抗抑郁药物,如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)]的患者中,有5-羟色胺综合征的报道。分析发生不良反应情况与用药时间、与抗抑郁药物合用等因素有关。药物使用禁忌:药物过敏患者禁用。

6 小结

使用利奈唑胺药物注意事项:利奈唑胺药物仅可作为已经确诊的耐药菌患者;或作为怀疑敏感菌所致感染的预防性用药。医生下达医嘱前应充分掌握患者的细菌培养结果及药物敏感性结果,考虑联合用药。利奈唑胺禁用于导管相关血流性感染患者;患者在接受利奈唑胺治疗期间,需每周进行全血细胞计数检查,感染控制后,需尽早停用,缩短用药周期,以防出现骨髓抑制反应,一旦患者发生骨髓抑制反应,及时停药。对接受利奈唑胺治疗后发生腹泻的患者,需考虑是否是伪膜性結肠炎,进行对症处理。对于发生视力下降表现的患者,需早期进行眼科检查。

此外需注意:利奈唑胺可在饭前、饭后、饭中服用;高血压患者用药需谨慎;服药后避免服用抗感冒药物、SSRIs。随着临床抗生素用药范围扩大,多重耐药革兰阳性菌株发生率逐年攀升,为了控制耐药菌株感染情况,需使用新型药物治疗。利奈唑胺属人工合成的 唑烷酮类抗生素,其应用优势以低毒性和广谱抗菌特性为主,利奈唑胺对革兰阳性菌的抗菌效果较好,且不良反应相对少见。但临床用药前,医生应综合多方面指标谨慎考虑,合理选择药物治疗,严格掌握利奈唑胺适应证;用药期间医护人员应重点监测患者的生命体征变化,定期行全血细胞计数、病原学等检查,了解各项实验室指标,以达到合理控制感染的同时,缓解耐药性的发生,减少不良反应。

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(收稿日期:2018-02-06 本文編辑:许俊琴)

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