尼可地尔联合水化对预防慢性肾功能不全患者对比剂肾病的作用观察

谭保平，莫凡睿，楚罗湘

近年来，随着介入诊疗技术的发展，对比剂的使用越来越广泛，由此引起的对比剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）成为医院获得性肾功能不全最常见的原因之一。如何防治CIN，特别是已存在慢性肾功能不全的患者，如何保护肾功能，已成为当今研究的热点。由于治疗效果不佳，预防CIN的发生仍是如今应对CIN的主要手段，而水化是目前研究最早、应用较多的方法之一。但有研究表明，单纯的水化疗法对冠心病患者接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）的CIN预防作用并不理想［1］。因此，在水化的基础上联合其他措施，如使用抗氧化应激药物、扩张肾动脉等，均较单纯水化有更好的疗效。尼可地尔是KATP通道的开放剂，可以扩张微小动脉，在冠心病微循环障碍中应用广泛且疗效肯定。由此假设，应用尼可地尔是否可以改善慢性肾功能患者的肾脏血流灌注，从而保护肾功能，笔者按前瞻性、随机、单盲、阳性药对照、单中心临床研究方法设计如下研究方案，评价应用尼可地尔是否能在水化的基础上预防慢性肾功能不全患者发生CIN，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016年4月－2017年4月拟行择期PCI（造影或介入治疗）的不稳定性心绞痛合并慢性肾功能不全的患者60例，男性32例，女性28例；年龄（62.07±11.72）岁（46～82岁）。纳入标准：（1）慢性肾功能不全患者，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）为15～90mL／min／1.73m2，GFR的计算参照文献［2］；（2）拟行PCI（造影或介入治疗）。排除标准：急性心肌梗死需急诊介入治疗、心源性休克、心功能NYHAⅣ级、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝功能异常、近6月内有手术或外伤史、2周内使用过对比剂、肾替代治疗、对碘剂过敏、对尼可地尔过敏、近期服用尼可地尔。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均遵循自愿原则，并签署知情同意书。

60例中，被移除8例，其中肝功能异常2例，近期使用过对比剂2例，中途退出研究2例，心功能不全加重至NYHAⅣ级1例，疑似对比剂过敏1例。将纳入研究的52例采用随机数字表法随机分为2组，其中尼可地尔组26例，男性14例，女性12例，年龄（62.54±11.52）岁（48～82岁）；对照组26例，男性15例，女性11例，年龄（63.15±12.87）岁（46～81岁）。2 组患者的年龄、性别构成比、NYHAⅢ级患者比例、收缩压、舒张压、糖尿病患者比例、体质量指数（body mass index，BMI）、心脏射血分数（ejection fraction，EF）、手术构成比例、对比剂用量等差别均无统计学意义（P＞0.05），资料具有可比性（表1）。

表1 2组患者基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 方法 2组患者术前、术后均以常规水化方案执行，即在PCI术前12h至术后12h，采用0.9%的生理盐水以1mL·kg－1·h－1的速度水化。其中左室 射 血 分 数 （left ventricular ejection fractions，LVEF）＜35%或NYHAⅢ级者水化速度减半。尼可地尔组在术前3d开始口服尼可地尔（日本中外制药株式会社，每片5mg），每次5mg，每天3次，直至研究结束，水化方案同对照组。入组患者术中均使用碘克沙醇（江苏恒瑞医药股份有限公司，每瓶100mL），并记录使用剂量。2组患者其他冠心病相关治疗药物相同。

1.3 检测指标 2组患者均于术前1d及术后1，2，3d抽取静脉血，采用全自动生化仪检测血肌酐（serum creatinine，Scr）及胱抑素 C（cystatin C，CysC），计算GFR值。CIN的定义参照文献［3］：注射对比剂后3d内，在排除其他病因的前提下，Scr升高≥0.5mg／dL（44.2μmol／L）或比基础水平上升25%。统计2组患者发生CIN的例数，计算各组CIN的发生率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用±s表示，组间比较采用配对t检验。P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 不同时间点的GFR，Scr及CysC比较 2组患者术前的GFR，Scr及CysC比较，差别均无统计学意义（P＞0.05）。术后1，2，3d，2组患者的 GFR均较术前下降，其中术后1，2d与术前比较，差别有统计学意义（P＜0.05）；术后2d，尼可地尔组的GFR高于对照组（P＜0.05）。术后1，2，3d，2组患者的Scr及CysC均较术前增高，其中术后1，2d与术前比较，差别有统计学意义（P＜0.05）；术后2d，尼可地尔组的Scr及CysC低于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 2组患者术前及术后1，2，3d的GFR，Scr及CysC比较Tab 2 Comparison of GFR，Scr and CysC between two groups before and 1d，2d，3dafter operation

2.2 2组患者CIN发生率比较 2组患者在用药期间均未出现明显的药物不良反应。尼可地尔组未发生CIN，对照组发生CIN 4例（15.4%），2组差别有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 未发生CIN与发生CIN病例资料比较 2组患者在年龄、性别构成比、收缩压、舒张压、糖尿病患者比例、BMI、NYHAⅢ级患者比例、EF值、手术构成比例、对比剂用量等方面差别均无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 未发生对比剂肾病与发生对比剂肾病病例资料对比Tab 3 Comparison of no CIN with CIN

3 讨 论

随着社会老龄化和生活方式的改变，冠心病患病率越来越高，因而更多的患者需要接受PCI诊治。数据显示，2016年我国接受PCI治疗的患者达66万，冠状动脉诊疗术患者超过200万，平均每百万人口的PCI例数为466.18例，而美国同期平均每百万人口的PCI例数约为1 800例，且病例会持续增长，随之而来的CIN风险也会逐渐增加。研究表明，PCI术后CIN发病率高达19%［3］，一旦发生CIN，将增加患者的心血管及肾脏不良事件风险，显著提高患者短期及长期病死率，严重影响患者预后，并造成医疗费用的增加，给医生和患者带来巨大的困扰［4］。CIN的发病机制尚未完全阐明，但目前普遍认为与以下原因有关：（1）血液流变学的改变，注射对比剂后的“两相效应”［5］，即肾内血管会出现短暂的扩张，继而出现长时间的血管收缩，引起肾小球内压力降低，导致GFR下降；（2）肾髓质的缺血缺氧损伤，对比剂增加肾脏血管收缩因子，减少血管舒张因子，引起肾血管收缩，导致肾脏灌注不足，从而影响肾脏微循环，导致肾脏缺血损伤［6］；（3）氧化应激损伤，对比剂造成的高渗状态及肾脏缺血缺氧均可以使氧自由基产生增多，从而损伤肾单位［7］；（4）对比剂对肾小管上皮细胞的直接毒性作用，对比剂可破坏上皮细胞线粒体功能，造成ATP减少及钙平衡紊乱，从而诱导上皮细胞凋亡［8］。基于以上可能机制，水化可以稀释对比剂浓度及加速其排泄，增加肾脏血流灌注等预防CIN。

尼可地尔对大动脉及微小动脉均有扩张作用，其机制依赖于释放一氧化氮和开放KATP通道双重功能。而改善冠状动脉微循环是尼可地尔独特的作用，使其在冠心病治疗中发挥显著效果。研究表明，肾脏血管系统与心血管系统有相似之处［9］。据此推测，尼可地尔也可能作用于肾脏微循环，扩张肾脏微小动脉，改善肾脏末梢血流灌注，减轻肾脏缺血缺氧损伤，从而保护肾功能。本研究发现，尼可地尔联合水化组较单纯水化组在对比剂使用后的Scr及CysC水平下降、CIN发生率降低，提示尼可地尔可以保护肾功能，预防CIN发生，这个结论与Nawa等的研究结论一致［10］。其机制可能与尼可地尔改善肾脏微循环的作用相关。但郭丛丛等研究表明，对接受PCI治疗的急性冠状动脉综合征的患者，术前口服尼可地尔无明显预防CIN的作用［11］；Ko等研究也发现，PCI术前静脉使用尼可地尔不能降低慢性肾功能不全患者发生CIN风险［12］。本研究结果与之相矛盾。分析原因可能有：（1）纳入研究的人群不同。同样是合并慢性肾功能不全患者，本研究纳入的是GFR为15～90mL／min／1.73m2的患者，Nawa等的研究是以CysC的水平来判断肾功能不全，Ko等的研究是GFR＜60mL／min／1.73m2的患者，而郭丛丛等的研究是排除严重肾功能不全的患者。从基线资料上看，郭丛丛等研究的2组患者术前Scr，CysC及GFR的平均值均在正常范围。因纳入研究的人群不完全相同，可能造成结论差异，因慢性肾功能不全患者的肾功能已失代偿，使用对比剂更易损害肾功能，引起CIN。本研究结果差异可能提示，尼可地尔对慢性肾功能不全患者的肾功能保护作用更加明显；（2）本研究设计的是术前3d开始服用尼可地尔5mg，每天3次，直至采血完成，Nawa等的研究也是术前静脉使用尼可地尔至术后24h，而郭丛丛等的研究只描述服用尼可地尔5mg，每天3次，未描述服药起止时间，Ko等的研究仅仅是术前静脉使用尼可地尔。使用尼可地尔的时间不同可能造成结论差异，因为尼可地尔是剂量依赖型药物［13］，即随着血清药物浓度增加，其效果也相应增加。

综上所述，本研究发现术前服用尼可地尔可以预防慢性肾功能不全患者PCI术后CIN的发生，可能机制是尼可地尔改善肾脏微循环从而保护肾功能。PCI患者使用尼可地尔，既可以护心，也可以护肾。但是本研究属于单中心、小样本试验，今后需要进一步行多中心、大样本的研究来证实，也需要基础实验提供更多的理论依据。