NT-proBNP联合Hcy对老年CHF患者主要不良心脏事件的预测价值

林广民， 刘苏莹

（漯河市中心医院检验科，河南 漯河 462000）

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2014年1月—2015年12月漯河市中心医院心内科确诊为CHF的老年患者320例（CHF组），其中男172例、女148例，年龄55～77岁。所有CHF患者均按照纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）标准[8]进行心功能分级，其中NYHAⅡ级78例、NYHAⅢ级124例、NYHAⅣ级118例。选取同期漯河市中心医院体检健康者350名作为正常对照组，其中男186名、女164名，年龄55～76岁。2个组间性别、年龄差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 纳入标准 （1）所有患者均根据Framingham标准中关于CHF的诊断标准确诊[9]；（2）年龄＞55～＜80岁；（3）所有患者精神意识良好，能够进行言语沟通；（4）患者自愿参与研究，依从性较好。所有入选者均知情同意，签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）转院、中途终止治疗的患者；（2）有精神病史及其他严重器质性病变者；（3）有严重高血压、主动脉瓣狭窄、恶性心律失常及其他严重影响心脏功能疾病者；（4）沟通障碍、理解能力较差，不能通过电话、随访等进行有效沟通者。

1.2.3 NT-proBNP和Hcy检测及临床资料收集 采集所有对象清晨空腹静脉血5 mL，2 000×g离心10 min，分离血清。采用cobas 6000全自动生化免疫分析仪（瑞士罗氏公司）及配套试剂（电化学发光法）测定NT-proBNP。采用循环酶法测定Hcy，试剂及相应校准品由北京利德曼公司提供，检测仪器为7600-110全自动生化分析仪（日本日立公司）。正常对照组于体检当天抽血检测NT-proBNP和Hcy，CHF组于入院时检测第1次NT-proBNP和Hcy，入院常规治疗1周后检测第2次NT-proBNP和Hcy，出院当天检测第3次NT-proBNP和Hcy，并根据检测结果是否高于参考区间分为持续组（高于参考区间）和缓解组（在参考区间内）。同时收集、整理所有对象的临床资料，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、心率、影像学检查[左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）]结果、血压、高血压病史、吸烟史、一般实验室检查[高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）]结果、药物使用情况[洋地黄、硝酸酯类、多巴胺、米力农、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受体阻滞剂]等。

1.2.4 随访 对CHF组随访18个月，其中持续组248例中失访16例，实访232例；缓解组72例中失访9例，实访63例，比较2个组主要不良心脏事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的发生情况。MACE定义为心源性猝死、恶性心律失常、心力衰竭恶化再入院。随访结束后根据临床观察终点分组，将发生心源性死亡、恶性心律失常、心力衰竭恶化再入院的患者作为MACE组，将无MACE发生的患者作为非MACE组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。所有计量资料均进行正态性检验，呈正态分布的数据以x ±s表示，组间比较采用t检验；呈非正态分布的数据以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析和受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估NT-proBNP和Hcy判断老年CHF患者18个月内发生MACE的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHF组与正常对照组血清NT-proBNP和Hcy水平的比较

CHF组血清NT-proBNP和Hcy水平明显高于正常对照组（P＜0.01），且随NYHA分级的升高而升高（P＜0.05）。见表1。

表1 CHF组与正常对照组血清NT-proBNP和Hcy水平的比较 （x±s）

2.2 CHF组治疗前与治疗1周后血清NT-proBNP和Hcy水平的比较

CHF组治疗1周后的血清NT-proBNP和Hcy水平明显低于治疗前（入院时）（P＜0.01）。见表2。

2.3 CHF患者出院后随访18个月MACE的发生情况

持续组MACE发生率明显高于缓解组（P＜0.01）。见表3。

2.4 MACE发生与NT-proBNP、Hcy的关系

2.4.1 基线资料比较 所有患者入选前心力衰竭病史为（45.1±31.2）个月，中位时间为42个月，随访时间为（398±187）d。在完成随访的295例CHF患者中发生心脏事件者（MACE组） 117例，其中心源性猝死22例、恶性心律失常33例、心力衰竭恶化再入院62例；未发生心脏事件者（非MACE组）178例。详细基线资料见表4。

表3 持续组与缓解组MACE发生率的比较

表4 MACE组与非MACE组基线资料比较

2.4.2 MACE组和非MACE组出院时hs-CRP、cTnI、NT-proBNP和Hcy水平的比较 完成随访的295例CHF患者出院时血清NT-proBNP水平为（2 754.24±635.19）ng/L。MACE组血清NT-proBNP和Hcy水平明显高于非MACE组（P＜0.001、P＜0.05），但2个组之间hs-CRP和cTnI水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 MACE组和非MACE组出院时hs-CRP、cTnI、NT-proBNP和Hcy水平的比较

2.4.3 多因素Logistic回归分析 将影响受访者18个月内MACE预后的因素（hs-CRP、cTnI、NT-proBNP和Hcy）进行多因素Logistic回归分析（α入=0.10，α出=0.15）。结果显示血清NT-proBNP、Hcy水平为老年CHF患者18个

月内MACE发生风险的独立预测因素，设X1=NT-proBNP、X2=Hcy，得到MACE发生风险的预测回归方程P=1/[1+e-（-12.919+0.047X1+0.039X2）]，以此方程结果作为联合预测因子。见表6。

2.4.4 NT-proBNP、Hcy及联合预测因子判断老年CHF患者18个月内发生MACE的ROC曲线分析 ROC曲线分析显示NT-proBNP、Hcy及联合预测因子判断老年CHF患者18个月内发生MACE的曲线下面积（95%CI）分别为0.876（0.828～0.957）、0.695（0.595～0.786）和0.903（0.837～0.959），最佳临界值分别为2 915.43 ng/L、21.58 μmol/L、0.256，敏感性分别为100.0%、100.0%和94.9%，特异性分别为68.1%、40.5%和80.2%，见图1。采用联合预测因子预测MACE时，高于最佳临界值的146例患者中有111例发生MACE，低于最佳临界值的149例患者中有6例发生MACE，与实际MACE发生率基本一致。

表6 多因素Logistic回归结果

图1 NT-proBNP、Hcy及联合预测因子判断老年CHF患者18个月内发生MACE的ROC曲线

3 讨论

CHF是大多数性心血管疾病的最终结局，是威胁人类健康的重大心血管疾病。据统计，美国有将近600万人受心力衰竭困扰，每年新发病例67万例[10]；我国虽无确切统计数据，但据临床观察，其发病率呈上升趋势，由此导致的长期心源性死亡率和总死亡率、心血管事件发生率及再入院率均很高[11]。因此，准确、及时地诊断CHF并评估预后对于改善患者生活质量，降低病死率有着重要的意义[12]。虽然NYHA分级、LVEF、6 min步行试验、心肺运动实验中峰耗氧量等已被证实对心力衰竭的预后有一定的预测价值，但应用于老年心力衰竭患者有一定的局限性，特别是不适合于老年痴呆、脑中风后遗症、帕金森病、骨关节病变、下肢血管病变、肿瘤晚期及长期卧床的老年患者，所以临床上需要一种简便、快捷，且与预后相关性好的实验室指标。

目前已明确，导致心力衰竭发生、发展的基本机制是心室重塑。心室重塑是由一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构功能和表型发生变化，同时还伴随着机体发生的一系列变化[12]。有研究结果显示，心力衰竭患者神经体液内分泌会发生异常，血清NT-proBNP和Hcy水平与心力衰竭的发生、发展有着密切的联系[13]。伍树芝等[14]的研究结果显示，心血管疾病患者血清NT-proBNP水平随心力衰竭严重程度的增加而升高，随治疗后症状改善而下降。NT-proBNP也可用于心力衰竭预后分析。预后结局较差的患者NT-proBNP水平通常较高，无症状或症状性左心室功能障碍的患者通常也升高，其与冠状动脉疾病和心肌缺血有关[15]。血液中Hcy升高可损伤内皮细胞，导致血管炎症，促进动脉粥样硬化[16]。故高Hcy血症是冠状动脉疾病的危险因素，可影响心肌功能，与心脏疾病密切相关[17]。高水平Hcy可促进心力衰竭的发展，与心力衰竭的严重程度有关[18]。本研究结果显示，NYHA分级越高的患者NT-proBNP和Hcy水平越高，且均明显高于正常对照组，与文献报道[14，18]相符。对CHF患者进行18个月的随访，结果显示持续组MACE发生率明显高于缓解组（P＜0.01），提示血清NT-proBNP和Hcy水平升高与CHF预后相关。本研究结果还显示，MACE组血清NT-proBNP水平明显高于非MACE组（P＜0.001），血清NT-proBNP水平是老年CHF患者18个月内MACE发生风险的独立预测因子，提示血清NT-proBNP水平是影响老年CHF患者预后的独立危险因素之一。

在心力衰竭的发展过程中，心肌损伤也会进一步加重，Hcy在心功能减退的情况下会不断升高[19]。在心力衰竭患者中，Hcy水平升高是普遍存在的现象，其高Hcy血症发生率远远高于健康人。本研究结果显示，CHF患者的血清Hcy水平随NYHA分级的增高而升高（P＜0.05），且明显高于正常对照组（P＜0.01）。由此可见，Hcy可能参与了CHF发生、发展的过程 。但Hcy水平与遗传、营养、雌激素水平、年龄等因素有关，其参考区间随测定方法和种族人群的不同而不同，因而采用Hcy诊断CHF存在一定的局限性。因此，本研究将Hcy与NT-proBNP联合检测，以弥补其不足，提高其判断老年CHF患者预后的能力。结果显示NT-proBNP与Hcy联合检测得出的联合预测因子对老年CHF患者18个月内MACE发生风险的预测效力高于NT-proBNP和Hcy单独的预测效力。这进一步反映了NT-proBNP和Hcy可对CHF患者的心功能进行评估，也可对患者预后作出判断，与文献报道[13，17]一致。

由于本研究涉及的病例均来自同一家医院，对于患者和体检者的其他病史情况分析也不够详细；同时，由于本研究随访时间相对较短，尚无法对长期心脏不良事件进行评估，因此还需要更多的相关研究以及更长的随访时间来评估NT-proBNP和Hcy水平在CHF诊断和预后中的作用。

综上所述，NT-proBNP和Hcy有助于CHF的诊断和预后评估，在心血管疾病方面有着较高的临床应用价值。