持续气道正压通气治疗阻塞性睡眠呼吸暂停对心房颤动射频消融术疗效影响的Meta分析

程杰龙，肖源，詹碧鸣，胡建新

方法：两名研究者独立在计算机检索Pubmed、Cochrane、Embase、Web of Science、万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库和维普中文科技期刊数据库关于CPAP治疗或无CPAP治疗OSA与房颤射频消融的相关研究，研究随访观察CPAP治疗或无CPAP治疗OSA患者与无OSA的房颤患者射频消融术后房颤复发的比例，检索时间2000-01-01至2017-02-28。采用 RevMan5.3软件进行Meta分析。

结果：纳入7项研究共3 763例房颤患者，其中合并OSA且给予CPAP治疗的房颤患者529例，未给予CPAP治疗OSA的房颤患者515例，以及无OSA的房颤患者2 719例。Meta分析显示，对于合并OSA的房颤患者，接受CPAP治疗OSA的患者射频消融术后房颤复发率低于未给予CPAP治疗的患者（23.6% vs 37.5%，RR=0.62，95%CI：0.45～0.84，P=0.002），排除异质性来源后结果一致。另外，合并OSA的房颤患者若不给予CPAP治疗，则其射频消融术后的房颤复发率明显高于未合并OSA的房颤患者（35.2% vs 21.6%，RR=1.61，95%CI：1.37～1.89，P＜0.00001)，给予CPAP治疗OSA的房颤患者射频消融术后房颤复发率与未合并OSA的房颤患者相比是相似的（22.4% vs 21.6%，RR=0.99，95%CI：0.81～1.22，P=0.95)。

结论：CPAP治疗降低了合并OSA的房颤患者射频消融术后房颤复发风险，与未合并OSA房颤患者的房颤复发风险相似。

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，发病率随着年龄增加而增加，易导致脑栓塞等不良事件[1]。房颤人群中，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患病率高达50%[2]，并且OSA是导致房颤射频消融术后房颤复发的重要危险因素[3，4]。持续气道正压（CPAP）通气是治疗成人OSA的主要方法[5]。但是，目前对于CPAP治疗OSA能否降低房颤患者射频消融术后的房颤复发风险仍有争议，本研究通过Meta分析的方法探讨CPAP治疗OSA能否降低房颤患者射频消融术后的房颤复发风险。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：（1）合并OSA的房颤患者，年龄＞18岁。（2）房颤射频消融均在三维电解剖指导下成功隔离左、右两侧肺静脉电位，可辅以其他部位消融方式如左心房顶部线性消融、左心房碎裂电位消融、上腔静脉消融等。（3）CPAP治疗经多导睡眠图（PSG）确诊的OSA。（4）随访时间至少6个月；（5）房颤复发必须经心电图或心电记录器证实；（6）以中、英文发表的队列研究。

排除标准：（1）电复律或者药物复律房颤患者；（2）依据柏林问卷判断为OSA的研究；（3）房颤消融失败的研究；（4）个案报道、综述、横断面研究、信件等非一次文献资料；（5）动物实验；（6）只有摘要而无全文文献。

1.2 资料检索

分 别 以“Atrial Fibrillation”、“Obstructive Sleep Apneas”、“Sleep Apneas”、“Sleep disordered breathing”、“Catheter Ablation”、“Radiofrequency ablation”、“Continuous positive airway pressure”等英文关键词和以“心房颤动”、“房颤”、“阻塞性睡眠呼吸暂停”、“睡眠呼吸暂停”、“睡眠呼吸紊乱”、“射频消融”、“持续性气道正压通气”、“持续正压通气”等中文关键词，运用布尔逻辑符（AND，OR，NOT）进行各种有用的组合搜索，计算机检索Pubmed、Cochrane、Embase、Web of Science、万方数据库、中国知网、中国生物医学文献数据库和维普中文科技期刊数据库，同时手工检索南昌大学图书馆相关专业的期刊杂志。检索时间2000-01-01至2017-02-28。

1.3 质量评价

选用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价每一项纳入研究的质量，其内容包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价，NOS评分按照确切的评分内容对纳入的每一项研究进行半量化评分，评分≥5分认为是高质量文献[6]。

1.4 资料提取

由一名评价者独立按照设定的检索策略检索上述中英文数据库，第二位评价者二次复查数据，若遇分歧先行讨论，再由第三位评价者做出抉择以确保结果统一。

1.5 数据分析

采用RevMan 5.3软件和Sata12.0软件进行统计学分析。本文的二分类变量选用相对危险度（RR）作为效应指标，并计算95%可信区间（CI）。根据Meta分析原理在合并效应量之前先进行异质性检验，若各研究之间异质性大，合并各研究结果势必导致结论不可信，因此异质性检验在Meta分析中尤为重要。RevMan 5.3软件采用Q检验法并以I2量化异质性大小，定义检验水准α=0.1，若I2＜50%，P＞0.1即认为纳入研究结果之间异质性小，差异无统计学意义，与之相反则差异有统计学意义。根据异质性检测结果选用效应模型，异质性小则选用固定效应模型，反之则选用随机效应模型。

1.6 敏感度分析

将纳入的研究逐个剔除，观察合并效应量和异质性的变化，以检测研究结果的稳定性。若剔除某一篇文献后异质性下降，则认为该纳入的研究存在异质性，仔细对比各研究之间纳入标准、随访情况、房颤复发记录方式、CPAP使用情况等差异，以排除某一篇文献。

1.7 发表偏倚

发表性偏倚可使得Meta分析夸大治疗效应量或危险因素的关联强度，导致错误结论。本研究采用Sata12.0软件Egger's检验和Begg's检验定量分析发表偏倚，P＜0.05定义差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果（表1）

共检索到256篇，其中重复文献48篇，经阅读题目、摘要排除不相关文献文献181篇，纳入23篇可能相关的文献，阅读23篇全文发现4篇文献OSA患者无CPAP治疗，5篇房颤未行射频消融治疗，6篇文献采用柏林问卷诊断OSA，1篇文献包含了中枢性睡眠呼吸暂停综合征，最终纳入7篇文献。

表1 纳入7项研究的一般情况

2.2 文献质量评价

纳入的7项研究均是队列研究，其中4项为前瞻性研究，3项为回顾性研究，除Patel等[12]的研究是大样本研究，其他均是小样本研究。7篇研究采用NOS评分结果均在6分以上，即均是高质量的队列研究。纳入研究的基本特征和质量评价见表2。

表2 纳入7项研究的基本特征和质量评价

2.3 CPAP治疗对合并OSA的房颤患者消融术后房颤复发率的影响

纳入的7项研究结果显示，应用CPAP治疗OSA的房颤患者529例，未应用CPAP治疗OSA的房颤患者515例。异质性检测结果χ2=13.85，P=0.03，I2=57%，根据异质性检测标准提示各研究之间存在异质性，故采用随机效应模型计算各组RR并绘制森林图（图1），合并结果显示，应用CPAP治疗OSA的房颤患者射频消融术后房颤复发率低于未应用CPAP治疗OSA的房颤患者的复发率（23.6% vs 37.5%，RR=0.62，95%CI：0.45～0.84），合并效用量Z=3.07，P=0.02，提示合并效应量有意义，但异质性仍大。

敏感度分析：将纳入的文献逐一剔除，观察总效应量不变。在排除Farrehi等[7]的研究后异质性为零（χ2=3.74，P=0.59，I2=0%），RR（95%CI）为 0.56（0.45～0.69），Z=5.53，P＜0.00001，排除原因是接受CPAP治疗的人数占合并OSA的总人数的比例低（34%）。

发表偏倚检测：该部分纳入7项研究，采用定量分析法检测发表偏倚， Egger's检验P=0.353和Begg's检验P=0.548，提示无发表偏倚。

2.4 CPAP治疗OSA的患者与无OSA的患者射频消融术房颤复发的比较

纳入的7项研究中有4项对比了CPAP治疗或无CPAP治疗OSA的患者和无OSA的患者在射频消融术的房颤复发情况。CPAP治疗OSA的房颤患者447例，未使用CPAP治疗OSA的房颤患者403例，不合并OSA的房颤患者2 719例。对比未应用CPAP治疗OSA与无OSA的研究的异质性检测结果是χ2=3.33，P=0.34，I2=10%，对比应用CPAP治疗与无OSA的异质性检测结果是χ2=3.02，P=0.39，I2=1%，故采用固定效应模型计算两组中各纳入研究的RR值并绘制森林图（图2），结果显示未应用CPAP治疗OSA的房颤患者消融术后房颤复发率明显高于无OSA的房颤患者（35.2% vs 21.6%，RR=1.61，95%CI：1.37～1.89，P＜0.00001)，然而应用CPAP治疗OSA的房颤患者与无OSA的房颤患者射频消融术后房颤复发率相近（22.4% vs 21.6%，RR=0.99，95%CI：0.81～1.22，P=0.95)。

图1 采用随机效应模型绘制森林图

图2 采用固定效应模型绘制森林图

3 讨论

根据NOS评分结果，纳入的7项均为高质量队列研究。首先对比CPAP治疗OSA与没有给予CPAP治疗OSA的房颤患者射频消融术后复发情况，结果显示前者射频消融术后房颤复发率低于后者，但此时异质性较大，采用敏感度分析，对纳入的研究逐一排除并观察合并效应量，在排除一篇因纳入标准与其他研究不同后异质性消失且结果仍有统计学意义，综合发表偏倚检测结果显示该研究结果可靠，即给予合并OSA的房颤患者CPAP治疗降低了房颤射频消融术后房颤复发风险。再对比没有给予CPAP治疗OSA与无OSA的房颤患者射频消融术后房颤复发风险，结果显示前者射频消融术后的房颤复发率明显高于后者，且合并效应量有统计学意义，即前者的射频消融术后房颤复发风险高于后者。最后对比CPAP治疗OSA与无OSA的房颤患者的射频消融术后房颤复发风险，结果显示前者与后者相比，射频消融术后房颤复发率相近，且合并效应量无统计学意义，即前者与后者的射频消融术后房颤复发风险相似。

研究显示，OSA是房颤发生及复发的危险因素，其潜在的机制包括胸腔负压增大、自主神经紊乱、心房重构、炎症反应、氧化应激、神经体液因子等[3,4,14]。

CPAP是OSA的主要治疗，合适的CPAP水平可抵消上呼吸道阻力，纠正缺氧和高碳酸血症[5]。小样本临床试验证实CPAP治疗降低了OSA的氧化应激[15，16]。其次，CPAP可纠正OSA患者异常的交感神经兴奋[17]，若持续6个月以上的CPAP可重构OSA患者异常兴奋的交感神经中枢[18，19]。同样，有文献报道，CPAP治疗OSA改善了肾脏灌注，抑制了肾脏交感神经异常兴奋和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化，若持续治疗2周可使得去甲肾上腺素清除率明显增加但对生成率无影响[20，21]。另外，也有文献报道，CPAP治疗OSA1个月后C反应蛋白、白细胞介素（IL）-6较治疗前明显下降[22]。最后，CPAP治疗改善了心房重构，Colish等[23]用超声心动图和磁共振评估47例OSA患者CPAP治疗前、后心脏结构的变化，结果显示，治疗3个月后，超声心动图提示右心室舒张末期内径、心房容积指数和肺动脉高压均有改善；6个月后，磁共振成像提示，左心室容积指数也明显好转，并且随着CPAP治疗时间的延长改善越明显。同样，Muller等[24]采用心房组织多普勒超声均证实CPAP治疗改善了心房电传导。总之，CPAP有助于拮抗OSA促发房颤复发的潜质机制。

本Meta分析纳入的研究均是队列研究，研究结论只存在关联性，并不能说明因果关系。另外，虽然本研究客观地分析了CPAP治疗对房颤射频消融术后房颤复发的影响，但各研究之间其他的房颤复发危险因素均不相同，势必影响研究结果的可靠性。但该研究可为下一步多中心随机对照临床试验提供依据。