预防性冠状动脉内应用山莨菪碱对急性下壁心肌梗死行直接经皮冠状动脉介入治疗患者心肌再灌注的保护效应

李伟，傅向华，范卫泽，郝国贞，姜云发，谷新顺

方法：本研究为单中心前瞻随机对照研究，入选2014-01至2016-03发病12 h内接受直接PCI的AIMI患者。符合条件的患者随机分为山莨菪碱组[n=72，梗死相关动脉（IRA）开通前冠脉内给予山莨菪碱1 500 μg/3 ml]和对照组（n=71，IRA开通前冠脉内给予等量生理盐水3 ml）。对所有量化的冠脉血流及心肌组织灌注指标进行判定，包括初始及术后心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级、TIMI心肌灌注分级（TMPG）。以肌酸激酶同工酶（CK-MB）及心肌肌钙蛋白I（cTnI）峰值水平评估心肌梗死面积。术前及术后24 h各查一次炎症反应标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素（IL）-6、P-选择素和细胞间黏附分子（ICAM）-1。入院时及术后90 min各查心电图一次，以ST段回落（STR）程度作为反映心肌再灌注水平的指标，并把两组完全STR的比例定义为本研究的主要终点。随访术后30天及6个月的主要不良心血管事件（MACE）。应用多变量Logistic回归分析探讨完全STR的相关因素。

结果：PCI后，山莨菪碱组TIMI 血流3级及TMPG 3级的患者比例均显著高于对照组（TIMI血流3级：91.7%vs 77.5%，P=0.03；TMPG 3级：80.6% vs 60.6%，P=0.01）。山莨菪碱组患者的心电图ST段明显回落，ST 段抬高振幅总和（ΣSTE）从（10.0±4.2） mm下降至（5.8±1.7） mm，两组完全STR的比例差异有统计学意义（69.4% vs 50.7%，P=0.03）。再灌注后，山莨菪碱组有4例（5.6%）患者发生再灌注性过缓心律失常；而对照组有42例（59.2%）患者发生再灌注性过缓心律失常。多变量Logistic回归分析显示：冠脉舒张压降低（OR=1.298，95%CI：1.155～1.457，P＜0.01）及心率减慢（OR=1.251，95%CI: 1.087～1.440，P=0.002）是不完全STR的独立危险因素，冠脉内应用山莨菪碱为完全STR的保护性因素（OR=0.059，95%CI：0.014～0.255，P＜0.01）。PCI后24 h时，两组炎症反应标志物水平均升高，但山莨菪碱组炎症反应标志物水平显著低于对照组（P＜0.01）。随访30天时，对照组有1例患者新发心肌梗死，1例患者需要靶血管血运重建。随访6个月时，山莨菪碱组和对照组分别有1例和5例患者出现MACE（P=0.21）。

结论：预防性冠脉内应用山莨菪碱可减少AIMI-PCI无复流的发生，改善心肌灌注，用药安全可行。

直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是当前急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的重要治疗方法[1]。然而，在相当一部分患者中，直接PCI虽快速有效地实现了心外膜大血管的血流灌注，但并未达到良好的心肌再灌注，即发生了无复流现象[2]。急性下壁心肌梗死（AIMI），梗死相关动脉（IRA）常为右冠状动脉（冠脉），患者通常伴有不稳定的血流动力学状态，直接PCI过程中可能发生再灌注性低血压、再灌注性过缓/过速心律失常（如房室传导阻滞/室性心动过速）、循环崩溃等，导致主要不良心血管事件（MACE）发生率增加，严重影响了患者的临床预后。在这种状态下，常规用于改善心肌微循环障碍的药物如腺苷[3]、尼可地尔[4]、地尔硫草卓[5]、硝普钠[6]等都可能进一步降低血压和冠脉灌注压，恶化过缓心律失常及全身的血流动力学状态，从而极大地限制了上述药物在AIMI的应用。因此，寻找一种具有多重药理学效应的药物，既能针对心肌微循环障碍的多重病理生理学过程，又能改善AIMI时特殊的血流动力学状态，便成为了当下亟待关注且具有重大临床意义的课题。已有研究显示山莨菪碱具有扩张微小血管，调节毛细血管前、后括约肌的舒缩功能，改善微循环灌注的作用[7]，超大剂量应用时也未见严重的毒副作用。我们前期的研究[8-15]表明：冠脉内应用山莨菪碱可有效地逆转直接PCI术中的无复流现象，具体表现为：（1）改善冠脉前向血流的同时恢复心肌再灌注；（2）提升心率、血压及冠脉灌注压，从而提高心肌微循环灌注的动力；（3）稳定血流动力学状态，改善院内及长期预后。因此可以预见：山莨菪碱具有的多重药理学效应尤其适用于AIMI患者。本研究的目的是探讨预防性冠脉内应用山莨菪碱对AIMI-PCI心肌再灌注的保护效应及其机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心前瞻随机对照研究，入选患者为2014-01至2016-03发病12 h内行直接PCI的AIMI患者。入选标准：（1）缺血性胸痛持续至少30 min以上，且口服硝酸酯类药物不能缓解；（2）胸痛发作时有明确的AIMI心电图变化：Ⅱ、Ⅲ、aVF导联ST段抬高≥0.1 mV；（3）心肌坏死标志物升高（早期可不升高）。排除标准：心原性休克、心动过速、已知对任何必需药物过敏、存在抗栓抗凝禁忌证、肾功能不全需要透析治疗、溶栓治疗、需外科搭桥治疗。研究已得到河北医科大学第二医院伦理道德委员会的批准，全部入选患者均已签署知情同意书。

在符合条件的152例AIMI患者中，最终排除9例患者，分别是：2例患者冠脉不存在有意义的需介入干预的病变；3例患者仅行PTCA治疗；3例患者多支多段病变需转交外科治疗；1例患者失访。最后，143例患者纳入本研究。

1.2 研究方法

143例患者按1:1随机接受不同的干预方法。山莨菪碱组（n=72）：预防性冠脉内给予山莨菪碱1500 μg/3 ml；对照组（n=71）：冠脉内给予等量生理盐水3 ml。给药时机：⑴初始心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流＞0级时；⑵初始TIMI血流=0级，但当经皮冠脉腔内成形术（PTCA）导丝通过IRA闭塞段到达远端时，TIMI血流＞0级。基本药物治疗均遵循当下临床指南进行。替罗非班由介入医生根据患者病情必要时给药。

全部患者均经桡动脉入径行PCI治疗。由两位介入医生对所有血管造影指标进行判定，包括初始及术后TIMI血流分级、TIMI心肌灌注分级（TMPG）。

应用指引导管在山莨菪碱给药前、给药后1 min、5 min、10 min测定冠脉收缩压、舒张压、平均压。

术前及术后每4 h查一次心肌坏死标志物，以肌酸激酶同工酶（CK-MB）及心肌肌钙蛋白I（cTnI）峰值水平评估心肌梗死面积。测定术前及术后24 h的相关炎症反应标志物，包括血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素（IL）-6、P-选择素和细胞间黏附分子（ICAM）-1浓度。

入院时及术后90 min各查心电图一次，完全ST段回落（STR）定义为术后90 min较入院时ST段抬高之和下降≥70%[16]，并以此作为反映术后心肌再灌注程度的指标[17]。

MACE 定义为：（1）心原性死亡；（2）新发心肌梗死；（3）靶血管血运重建（TVR）。随访术后30天及6个月的联合终点事件。

1.3 统计学分析

主要终点事件为术后心肌再灌注的恢复程度，定义为完全STR的比例。研究样本量估算：在当下PCI治疗的顶峰时代，合理地估计术后达到较为乐观的心肌再灌注的比例，在那些不伴有心原性休克行直接PCI的患者中，大约是35%[18]。应用山莨菪碱后，以期使主要终点事件的发生率提高1倍，检验效能设定在0.80，I类错误概率设定为双侧0.05，各组至少需要62例患者。

采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。连续型变量以均数±标准差（±s）表示，分类型变量以百分率表示。连续型变量符合正态分布时以studentt检验比较两组差异，不符合正态分布时使用Mann-Whitney U检验。百分率的比较使用χ2检验或Fisher确切概率法。以重复测量方差分析描述山莨菪碱组冠脉收缩压、舒张压、平均压及心率随时间的变化。应用多变量Logistic回归分析完全STR的相关因素。双侧P值小于0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线临床特点比较（表1）

基线临床特点方面，如年龄、性别、体重指数、心血管病危险因素、CK-MB峰值、cTnI峰值及基本药物治疗等，两组差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组患者的基线临床特点比较（±s）

表1 两组患者的基线临床特点比较（±s）

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗；ACEI / ARB：血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂；eGFR：估算肾小球滤过率

项目 山莨菪碱组 (n=72) 对照组 (n=71) P值年龄 (岁) 57.5±6.8 56.1±6.6 0.21男性[例 (%)] 59 (81.9) 56 (78.9) 0.81体重指数 (kg/m2) 22.3±3.0 21.7±2.8 0.22高血压[例 (%)] 33 (45.8) 35 (49.3) 0.80糖尿病[例 (%)] 25 (34.7) 29 (40.8) 0.56高脂血症[例 (%)] 18 (25.0) 16 (22.5) 0.88吸烟[例 (%)] 47 (65.3) 39 (54.9) 0.27既往心绞痛[例 (%)] 11 (15.3) 10 (14.1) 0.97既往心肌梗死[例 (%)] 6 (8.3) 3 (4.2) 0.51既往PCI[例 (%)] 3 (4.2) 2 (2.8) 0.99 Killip心功能分级[例 (%)]Ⅰ级 63 (87.5) 60 (84.5) 0.78Ⅱ级 7 (9.7) 10 (14.1) 0.58Ⅲ级 2 (2.8) 1 (1.4) 0.97左心室射血分数 (%) 52.9±9.5 54.4±9.7 0.35肌酸激酶同工酶峰值 (ng/ml) 187.7±118.7 201.4±137.9 0.53心肌肌钙蛋白I峰值 (ng/ml) 53.8±29.3 62.3±33.5 0.11 eGFR [ml/ (min·1.73m2)] 69.2±28.6 67.4±24.5 0.69药物治疗[例 (%)]他汀类药物 57 (79.2) 60 (84.5) 0.55 ACEI / ARB 51 (70.8) 47 (66.2) 0.68 β受体阻滞剂 28 (38.9) 22 (31.0) 0.42平均住院时间 (d) 8.2±4.9 9.0±5.6 0.36

2.2 两组患者的心电图及血管造影特点比较（表2）

山莨菪碱组支架置入后TIMI血流3级及TMPG 3级的比例均显著高于对照组（TIMI血流3级：91.7% vs 77.5%，P=0.03；TMPG 3 级：80.6% vs 60.6%，P=0.01）。术后ST段明显回落，山莨菪碱组ST段抬高振幅总和由（10.0±4.2） mm回落至（5.8±1.7）mm，两组完全STR的比例明显不同（69.4% vs 50.7%，P= 0.03）。

表2 心电图及血管造影特点（±s）

表2 心电图及血管造影特点（±s）

注：TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验；TMPG：TIMI心肌灌注分级；ΣSTE：ST 段抬高振幅总和；ΣSTR :ST段抬高总和较术前的下降百分比；STR：ST段回落。-：无

项目 山莨菪碱组(n=72) 对照组(n=71) P值发病-球囊扩张时间 (h) 6.4±2.6 6.0±2.8 0.38就诊-球囊扩张时间(h) 1.2±0.5 1.1±0.6 0.28梗死相关动脉[例(%)] 0.57右冠状动脉 53 (73.6) 55 (77.5) -左回旋支 16 (22.2) 15 (21.1) -左前降支 3 (4.2) 1 (1.4) -多支病变 26 (36.1) 30 (42.3) 0.56人均支架数（枚） 1.3±0.6 1.2±0.5 0.28血栓积分[例(%)] 0.61 0分 10 (13.9) 14 (19.7) -1～2 分 20 (27.8) 20 (28.2) -3～4 分 42 (58.3) 37 (52.1) -血栓抽吸 4 (5.5) 3 (4.2) 0.98术前TIMI血流3级[例(%)] 13 (18.1) 10 (14.1) 0.67术后TIMI 血流3级[例(%)] 66 (91.7) 55 (77.5) 0.03术后TMPG 3级[例(%)] 58 (80.6) 43 (60.6) 0.01入院时ΣSTE (mm) 10.0±4.2 9.6±5.0 0.61术后ΣSTE (mm) 5.8±1.7 7.2±2.6 ＜0.01 ΣSTR (mm) 4.2±2.5 2.5±2.1 ＜ 0.01完全STR 50 (69.4) 36 (50.7) 0.03

2.3 山莨菪碱对冠脉血压及心率的影响（表3）

冠脉内给予山莨菪碱后1 min，冠脉血压和心率明显升高，至5 min时达稳态，后开始下降，10 min时仍高于基线水平。再灌注后，山莨菪碱组有4例（5.6%）患者发生再灌注性过缓心律失常（二度房室传导阻滞2例，一度房室传导阻滞2例）；而对照组有42例（59.2%）患者发生再灌注性过缓心律失常（三度房室传导阻滞10例，二度房室传导阻滞17例，一度房室传导阻滞和窦性心动过缓共15例）。

表3 山莨菪碱对冠脉血压及心率的影响（n=72,±s）

2.4 多变量Logistic回归分析（表4）

冠脉舒张压降低和心率减慢是导致术后不完全STR的危险因素，而预防性冠脉内应用山莨菪碱则为术后完全STR的保护性因素。

表4 多变量Logistic回归分析预测完全STR的相关因素

2.5 两组患者的炎症指标的变化（表5）

PCI后 24 h时， 两 组 血 清 hs-CRP、IL-6、P-selectin及ICAM-1的水平均升高，但山莨菪碱组炎症反应标志物的水平显著低于对照组（P＜0.01）。

表5 两组患者的炎症指标的变化（±s）

表5 两组患者的炎症指标的变化（±s）

指标 山莨菪碱组 (n=72) 对照组(n=71) P值高敏C反应蛋白(mg/L)术前 10.8±2.2 11.0±2.4 0.50术后24 h 15.1±2.8 27.8±6.1 ＜0.01白细胞介素-6 (pg/ml)术前 29.6±13.0 33.3±17.0 0.15术后24 h 44.8±17.8 75.9±23.9 ＜0.01 P-选择素 (ng/ml)术前 32.6±4.9 33.1±4.4 0.52术后24 h 45.2±9.2 57.5±7.1 ＜0.01细胞间黏附分子-1 (ng/ml)术前 260.8±62.1 247.4±74.5 0.24术后24 h 396.4±80.1 499.7±102.1 ＜0.01

2.6 两组患者PCI后30天及6个月的MACE情况（表6）

表6 两组患者PCI后30天及6个月的MACE情况[例（%）]

随访30天时，对照组有1例患者出现新发心肌梗死，1例患者需靶血管血运重建。随访6个月时，山莨菪碱组和对照组分别有1例和5例MACE发生。

3 讨论

本研究的主要发现有：（1）接受直接PCI治疗的AIMI患者中，相当一部分患者表现为血压低、心率慢，导致冠脉灌注压低，后续的心肌灌注不良，并最终带来不良的临床预后；（2）山莨菪碱可以提升血压和心率，从而提升冠脉灌注压，并最终改善心肌灌注；（3）冠脉内给予山莨菪碱没有导致患者出现严重不良的心血管事件（如各种类型的快速心律失常），提示用药安全。

无复流现象的发生可能有以下4种机制：（1）远端动脉粥样硬化性血栓栓塞：不同大小的栓子可能来源于心外膜大血管的血栓或动脉粥样硬化斑块的碎片[19]。（2）缺血性损伤：长时间缺血后，血管内皮细胞的变化表现为内皮凸出和膜结合体形成，其充填毛细血管管腔导致管腔闭塞，内皮间隙增大且镶嵌有红细胞的现象也很常见[20]，结果导致原缺血区域的心肌血流进一步减少[21]。（3）再灌注损伤：再灌注时冠脉微循环可见大量中性粒细胞和血小板浸润[22，23]，活化的中性粒细胞粘附于内皮表面并可迁移至周边组织，随后释放氧自由基、蛋白水解酶及前炎症因子，这些物质均可直接导致组织和内皮损伤。中性粒细胞也可与血小板发生聚集，堵塞毛细血管，从而机械性地阻断血流[24，25]。（4）个体冠脉微循环对损伤的易感性：与ST段抬高相关的无复流有时也可见于接受择期PCI治疗的患者中[26]，而冠脉闭塞数小时后再行直接PCI的患者也可不出现无复流。

山莨菪碱预防无复流、改善心肌再灌注的机制可能是多因素的：（1）减轻微小动脉痉挛，疏浚冠脉微循环；（2）恢复微血管自主潮式灌注节律[7]，提高灌注速率，增加心肌微循环灌注通量；（3）通过提升血压（特别是舒张压和平均压）和心率，使冠脉灌注压升高，增加冠脉微循环灌注的动力；（4）抑制脂质过氧化及氧自由基形成，减轻内皮细胞损伤[27，28]；（5）减轻由心肌组织水肿造成的对心肌微循环的压迫，从而改善冠脉前向血流[29]。本研究观察了PCI围手术期血清hs-CRP、IL-6、P-选择素及ICAM-1的变化，发现两组患者PCI后血清hs-CRP、IL-6、P-选择素及ICAM-1的水平均有所升高，这反映了PCI后存在着不同程度的炎症反应、血小板聚集、血栓形成及内皮损伤的过程；同时也发现预防性冠脉内应用山莨菪碱后，血清hs-CRP、IL-6、P-选择素及ICAM-1的水平显著低于对照组，这表明山莨菪碱可有效地抑制上述病理生理过程，这可能是山莨菪碱改善心肌灌注、减轻心肌损伤、保护心脏功能的重要机制之一。

本研究尚存在一定的局限性。首先，这是一个单中心、小规模、短期的研究，两组的MACE发生率都很低。尚需样本量更大、随访时间更长的研究进一步验证我们的结论；再者，未来的研究拟采用如微循环阻力指数（IMR）等先进的技术进一步评价山莨菪碱改善心肌缺血失灌注性微循环障碍及缺血再灌注损伤性微循环障碍的效果。