一例大剂量β受体阻断剂治疗TdP患者的病例分析

敬怀志，牟 英

0 引言

尖端扭转型室性心动过速(TdP)是长QT综合征(LQTS)的一个特殊类型，心电图表现以扭转为特征的多形性室性心动过速，是临床上常见的可致死性心律失常和心性猝死的原因。β受体阻断剂通过离子通道阻滞作用及控制心室率等作用，对预防和治疗TdP的发生和发展起到了积极的作用。作为一线用药，β受体阻断剂在实际应用中还面临着许多问题。临床药师通过文献查阅，指导1例TdP患者使用大剂量β受体阻断剂治疗成功的案例，探讨在TdP治疗中，如何结合患者情况进行β受体阻断剂的选择及使用，为TdP的药物治疗提供参考。

1 病例摘要

患者，女，63岁，身高165 cm，体重57.5 kg，体重指数为21.12 kg/m2。主诉：晕厥5+d入院。入院前5+d，患者无明显诱因出现晕厥，约1+min后缓解，伴心累、心悸、头昏、全身乏力，休息后无好转。查体：P 45次/min，BP 125/88 mmHg，皮肤轻微黄染，双肺可闻及少许散在湿啰音，双下肢无水肿。既往史：过敏性鼻炎、乙型病毒性肝炎、肝硬化代偿期，个人史、家族史等均无特殊。辅助检查：外院24小时动态心电图：平均心率47次/min，有窦性停搏、室性早搏、房性早搏，间歇性Ⅱ°、Ⅲ°房室传导阻滞，交替出现，伴有RonT型室早，短阵尖端扭转性室速，QTc 0.45～0.56 s (图1)。心脏超声未见明显异常。肝功能：天冬氨酸氨基转移酶(AST) 208.9 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT) 166.2 U/L，总胆红素(TBil) 43.0 μmol/L，电解质、甲功、肾功、血常规、凝血、心肌标记物等未见明显异常。入院诊断：恶性心律失常：间歇性Ⅲ度房室传导阻滞、尖端扭转性室速并心源性晕厥。

治疗经过：入院第1天，患者有心动过缓或长间歇，暂行临时起搏器植入术，为缩短QT间期，抑制TdP的发作，调定起搏频率为90次/min；医生立即间断给予150 mg胺碘酮稀释后静脉滴注(2次)纠正室性早搏、房性早搏，效果不佳。临床药师建议给予大剂量盐酸艾司洛尔注射液，静推负荷剂量28 mg，按0.3 mg/(kg·min)静脉泵入10 min后早搏控制。入院第2天，患者未诉心累、心悸、头昏等特殊不适，血压102/69 mmHg，动态心电图：起搏心律，平均心率91次/min，可见室性早搏、短阵室性心动过速，未见Ⅱ°、Ⅲ°房室传导阻滞，QTc 0.40～0.51 s (图2、图3)，考虑患者目前情况稳定，临床药师建议：口服富马酸比索洛尔片2.5 mg qd控制心室率，并结合患者情况调整剂量。入院第5天，患者血压124/78 mmHg，动态心电图：起搏心律，可见室早，部分为二联律，QTc 0.44～0.48 s，调整富马酸比索洛尔片5 mg qd。入院第7天，患者症状好转，QTc维持在0.46 s左右，未再出现尖端扭转性室速，行植入型心律转复除颤器(ICD)治疗，起搏频率程控为90次/min，调整富马酸比索洛尔片7.5 mg qd。入院第9天，患者情况稳定，起搏器切口无血肿、渗出，血压98/64 mmHg，心电图示：心率90次/min，律齐，QTc 0.44 s。入院第15天，患者近日收缩压90～100 mmHg，舒张压60～72 mmHg，切口恢复良好，病情稳定，予以出院。

图1 外院发生短阵尖端扭转性室速心电图(QTc 0.55 s)

图2 急诊临时起搏器植入术前心电图(QTc 0.54 s)

图3 临时起搏器植入术后联合比索洛尔治疗心电图(QTc 0.48 s)

2 讨论

2.1 患者Tdp的类型及治疗原则 根据患者临床表现、既往史、实验室检查等方面，无心肌病、二尖瓣脱垂、充血性心力衰竭、高血压、冠心病等可发现的原发病；也未服用可延长QT间期的药物、低钾血症和低镁血症、多种中枢神经系统疾病致QT延长的因素；结合特发性LQTS的诊断标准[1]：QTc>480 ms (3分)、Tdp (2分)、晕厥：非紧张引起(1分)，总得分>4分，因此，该患者诊断为LQTS。

根据LQTS危险分层及管理[2]：该患者是有心脏骤停病史的LQTS,因此，治疗原则包括：避免使用延长QT间期的药物，推荐ICD植入联合β受体阻滞剂治疗。

2.2 急性期的治疗

2.2.1 胺碘酮的使用 患者入院应用胺碘酮静脉滴注，纠正室性早搏、房性早搏，预防恶性心律失常。临床药师认为其不合理。虽然胺碘酮的作用机制是均匀延长心肌各层细胞复极，只延长QT间期，不会引起心肌各层复极异质性增加(产生折返性心律失常的必需条件)。但王小龙等[3]报道显示，患者存在由窦性心动过缓引起原发性或继发性QT间期延长时，应用胺碘酮会导致心室传导阻滞，并影响其复极，进而诱发尖端扭转型室速。此外，患者具有老年、女性、QTc>500 ms、肝脏药物代谢受到影响、心脏传导阻滞、潜在的先天性LQTS等多种住院患者发生TdP的危险因素，更应该避免使用延长QT间期的药物[4]。因此，该患者急性期使用胺碘酮，可能会导致恶性心律失常发生。

2.2.2 艾司洛尔的合理性 β受体阻滞剂治疗TdP的电生理机制尚不完全清楚，可能是以下多种机制的综合作用：①广谱的离子通道阻滞作用；②减少跨室壁复极离散度[5]；③中枢性抗心律失常的作用[6]；④缩短QT间期[7]。

2013年《HRS/EHRA/APHRs遗传性心律失常诊治专家共识》[8]推荐β受体阻滞剂作为长QT综合征(LQTS)的一线治疗选择，对于有晕厥症状的或有记录到室速或室颤的长QT综合征患者，建议应用β受体阻滞剂(Ⅰ类推荐)；β受体阻滞剂急性期即可开始应用；其他抗心律失常药物对特发性LQTS疗效不确切[9]。

综上所述，患者急性期需选择大剂量β受体阻滞剂静脉制剂控制心率，本院可供选择为艾司洛尔注射液，静脉注射后即产生作用；相关文献、药品说明书推荐艾司洛尔治疗最大静脉维持剂量为0.3 mg/(kg·min)[9]，患者体重57.5 kg，因此给予负荷剂量28 mg，继续给予高浓度0.3 mg/(kg·min)静脉泵入直至早搏控制，同时密切监测血压和心律变化。

2.3 稳定期的治疗

2.3.1 β受体阻滞剂的选择 入院第2天，患者病情稳定，需要继续口服β受体阻滞剂治疗，但目前还没有证据来证明应该使用选择性还是非选择性β受体阻滞剂，合并哮喘者首选前者[10]。绝大多数LQTS患者在确诊后进行β受体阻滞剂治疗时，应首选普萘洛尔，对于不能耐受或不能坚持每天多次服药者，可以考虑长效制剂，如纳多洛尔、美托洛尔缓释片等[11]。

患者既往患有过敏性鼻炎，普萘洛尔和纳多洛尔为非选择性β受体阻滞剂，会导致鼻黏膜微细血管收缩而加重病情。同时，该患者处于肝硬化代偿期，临床判断为肝硬化早期，应用非选择性β受体阻滞剂会增加不良反应[12]，尤其是卡维地洛在肝脏中完全代谢，对心输出量和平均动脉压的影响较大，其导致心源性不良反应较多，不仅如此，还会导致血容量增加、体重增加[13]，从而加重肝硬化患者的临床表现。综上，不推荐该患者使用普萘洛尔、纳多洛，只能使用选择性β受体阻滞剂。

我院常使用的选择性β受体阻滞剂为美托洛尔、比索洛尔，两者在药代动力学方面存在明显差异。比索洛尔通过两条途径从体内排出，50%通过肝脏代谢为无活性的代谢产物，然后从肾脏排出，剩余50%以原形药的形式从肾脏排出，如果肝功能异常，肾排泄会相应增加；美托洛尔主要在肝脏由CYP2D6代谢，酶的多态性对其有显著影响，个体之间对该药物的有效性、不良反应差异较大，在临床应用中无法预测其有效性[14]。此外，比索洛尔相较于美托洛尔具有以下优势：对β受体阻滞特异性更高，有助于提高在抑制神经内分泌系统过度激活和儿茶酚胺合成分泌方面的作用[15]；其具有胃肠道吸收高、首过效应低的优点；比索洛尔为长效β受体阻滞剂，1次/d给药，疗效更稳定。该患者血清ALT、AST均>3×ULN，TBil>2×ULN，应考虑停用肝损伤药物[16]，减少通过肝代谢药物的使用。同时，患者肝功能会逐渐下降，因此，从长期疗效上看，美托洛尔不应作为首选，临床药师建议选择比索洛尔进行治疗。

2.3.2 剂量的调整 目前尚无足够的证据揭示LQTS患者使用β受体阻滞剂的最有效剂量，但一致认为应开始给予常规剂量治疗，患者可以耐受时，应逐渐加大剂量，达到可以耐受的足量[17]。对于TdP患者使用β受体阻滞剂治疗的反应，其独立预测因子是QTc缩短[18]，综上，对于该患者，入院后的监护重点为QTc是否缩短；同时β受体阻滞剂用药初期主要的药理作用是抑制心肌收缩力，有降低血压的作用。故针对该患者，植入ICD后，主要通过QTc、血压的监测进行比索洛尔调整，直至最大使用剂量10 mg。患者第7日使用比索洛尔7.5 mg qd，第9日，患者血压98/64 mmHg、QTc 0.44 s，继续监测血压，此后几日患者的收缩压90～100 mmHg，舒张压60～72 mmHg，处于正常值的低限，故7.5 mg qd为患者可以耐受的最大剂量。

3 结论

本病例为突发尖端扭转型室速患者，既往有明确的过敏性鼻炎、肝硬化代偿期，针对此类有多重合并病症的TdP治疗，如何选择正确的药物治疗对临床有重要意义。临床药师通过查阅相关文献，结合患者实际情况及本院药品目录，提出了恰当的药物选择、使用剂量等，为该患者的治疗做出了贡献，体现了临床药师在药物治疗中的重要作用。