玻璃酸钠联合氨基葡萄糖治疗膝关节骨性关节炎临床疗效的meta分析

林基勇 庞宇舟 方 刚 张青槐 黄 兰 梁凤珍 汤倩倩

(广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530001)

膝关节骨性关节炎(KOA)系在膝关节关节腔周围发生的关节软骨退行性改变，以继发性骨质增生为首要特征的慢性关节疾病〔1，2〕。KOA主要以关节疼痛为主，初期为轻微钝痛，关节活动不利，特别是对抗重力的时候更明显，以后症状逐渐加重〔3〕。KOA以中老年为高发年龄，特别是60岁及以上人群，其中男性发病率较女性低〔4〕。近年KOA的发病率出现上升的态势，可能与老龄化结构加剧等因素有关。伴随而来的是患者伤病引起经济负担加重，进而生活质量下降，最终关节致残率上升等严重后果。目前临床上多使用关节腔内注射玻璃酸钠治疗，可在关节腔内起到润滑作用，从而通过减少骨间摩擦机会，达到维护软骨功能的目的；又有报道显示玻璃酸钠在关节腔中具有抗炎作用，可促进关节周围软骨愈合、软骨组织再生，达到缓解关节疼痛的目的，进一步增加关节灵活性与活动度〔5，6〕。有报道显示KOA患者通过口服氨基葡萄糖也可取得较好的疗效，认为氨基葡萄糖可抑制关节腔软骨破骨细胞酶的产生，使软骨细胞免遭破坏，阻滞关节腔软骨炎症进一步发展，从而起到保护关节软骨的作用〔7〕。当前KOA发病机制尚未明确，致病因素较多，病程呈慢性、进行性发展，病理阶段各不一致，单一的治疗方式疗效评价并不理想〔8〕。现有临床报道KOA治疗方法也有多种〔9〕，其中关节部位腔内注射玻璃酸钠联合硫酸氨基葡萄糖口服给药的途径效果最佳，但缺乏足够的循证医学依据。本研究用meta分析的形式评价关节腔内注射玻璃酸钠结合口服硫酸氨基葡萄糖干预KOA的效果，以期为KOA的疗效提供客观依据。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1数据库 数据库检索分两种类型，包括外文(Cochrane Library、Pubmed、Embase和Web of Science)和中文数据库(中国生物医学文献、中国知网、万方及维普数据库)中有关的研究文章，并对其进行收集、筛选。

1.1.2检索的关键词 中文检索词为玻璃酸钠、硫酸氨基葡萄糖、膝关节、骨性关节炎等，英文检索词为hyaluronate、glucosamine、knee、osteoarthritis等，所有检索从2007年10月开始截至2017年10月。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：(1)研究对象为KOA确诊患者；(2)纳入文献语种为汉语或英语；(3)纳入文献为随机对照临床试验(RCT)；(4)治疗组干预措施包含玻璃酸钠、硫酸氨基葡萄糖，对照组采用单独玻璃酸钠或硫酸氨基葡萄糖或者其他的对照治疗方式。排除标准：(1)文献中缺少对照组，存在突出质量问题，如数据错漏等；(2)动物试验；(3)综述、动物实验论文、专家经验报道、会议摘要等；(4)重复发表的文献选择纳入其中一篇。

1.3研究文献的方法学质量评价 由两名评价员采用Jadad量表评分〔9〕对纳入研究文献进行方法学质量评价，独立作出决定，如有不同意见请第三方介入判决。评分标准包含随机方法、盲法、随访和失访，Jadad量表评分满分标记5分，达到3分的将其定义为质量较高的级别，3分以下的作为低质量的文章。

1.4疗效标准 有效=痊愈+显著+有效+临床控制。

1.5研究文献的统计学方法 采用Revmen5.3.5软件对检索后纳入的文献进行meta分析，基于软件各功能模块下进行森林图和漏斗图的制作；治疗效果的评估相关的指标通过二分法中比值比(OR)及95%可信区间(CI)进行。不同组间比较采用Z检验，检验水准为0.05。采用χ2检验进行异质性分析，P>0.05，I2<50%定义为同质性效应量，采用固定效应模型对同质效应量进行整合；P<0.05，I2>50%，说明效应量之间存在统计学意义上的异质性，展开原因分析。如通过相应的方法处理后未能消除异质性，需要进一步使用随机效应模型。

2 结 果

2.1文献检索结果 根据不同的检索式，在指定的检索数据库中进行文献检索，其中外文文献0篇，中文文献109篇，经过筛检，最终剔除不符合要求及文中未提及随机等文献94篇(动物实验19篇，非临床对照试验23篇，治疗组未采用玻璃酸钠与氨基葡萄糖联合治疗47篇，重复发表文献5篇)，最终纳入研究15篇。

2.2纳入研究的基本特征 共纳入RCT文献15篇，纳入研究对象1 538例，其中治疗组783例，对照组755例，见表1。

表1 纳入文献基本特征

VAS：视觉模拟评分；Lysholm评分：膝关节功能评分；Lequesne指数：奎森功能演算指数；WOMAC骨关节炎指数：西部安大略省和加拿大麦克马斯特大学骨关节炎指数

2.3文献质量评估结果 在纳入的15篇文献研究中，5个〔12,13,16,20,24〕在就诊顺序基础上实行随机分组，定义为半随机试验，2个〔16,18〕RCT报道了跟踪随访，其余RCT文献皆未提及随机分组方案的详细产生步骤，没有对盲法、如何隐藏方法、随访等予以报道，文献质量偏低，但已为目前的较佳证据。

2.4疗效分析

2.4.1总有效率的比较 对纳入的15篇文献〔10～24〕展开异质性检验，最终结果为P=0.99，I2=0%，判定效应量属于同质性关系，采用固定效应模型做进一步的meta分析；对相关的效应量进行整合，OR=4.69，95%CI为(3.17，6.96)。治疗组和对照组疗效比较差异具有统计学意义(Z=7.70，P<0.000 01)。在进行的meta分析结果中可以看到，在垂直线的右侧存在菱形图块，提示研究有利于治疗组，说明治疗组的临床综合疗效高于对照组，关节腔内注射玻璃酸钠联合口服硫酸氨基葡萄糖能够有效治疗KOA。见图1。

2.4.2Lysholm评分比较 共有7篇文献〔11～15，20，22〕使用Lysholm评分进行临床疗效的评价，其中只有4篇〔11，12，14，22〕通过t检验的方式进行统计；进一步对该4篇文献展开异质性检验，结果为P<0.05，I2=98%，表明研究间存在明显同质性，适合进一步采用随机效应模型条件，做进一步分析，整合效应量OR=2.77，95%CI为(0.97，4.57)。治疗组和对照组疗效比较差异有统计学意义(Z=3.02，P=0.003<0.01)。meta分析森林图中菱形图块落在垂直线的右侧，提示进行的研究倾向于治疗组，表明与对照组相比，治疗组的相关评分高，且差异具有统计学意义，膝关节功能得到改善。见图2。

2.5敏感性分析 剔除纳入研究中样本量较小的2个研究〔19，20〕，meta分析结果显示OR=4.68，95%CI(3.11，7.06)，与2.1中结果比较无明显差别，本研究结果稳定可靠。见图3。

图1 玻璃酸钠联合硫酸氨基葡萄糖治疗KOA的meta分析森林图

图2 Lysholm评分比较的meta分析森林图

图3 剔除样本含量较小的研究后meta分析森林图

2.6发表偏移的评价 采用漏斗图检测发表偏移，倒漏斗图信息提示纳入的文献分布较好，具有明显的对称性，提示其发表性偏倚机会较小，进而说明研究文献存在阴性结果的可能性较小。见图4。

2.7不良反应分析 纳入的15篇文献中，只有2篇〔14，18〕对关节腔内注射玻璃酸钠及口服氨基葡萄糖治疗KOA的不良反应进行了报道，在试验过程中，关节腔内注射玻璃酸钠2～3 h后出现关节周围疼痛及肿胀、关节腔周围肤温升高，给予限制活动及对症处理后第2天均可缓解。

图4 玻璃酸钠联合硫酸氨基葡萄糖治疗KOA的meta分析漏斗图

3 讨 论

KOA是最常见的骨性关节炎之一，属于一种非炎症性、慢性退行性改变的软骨疾病，与关节生理衰老及过度运动有着密切的关系。发病初期主要表现为膝关节轻微疼痛，随着临床症状进一步发展，膝关节关节腔周围疼痛感明显增强，影响患者正常行走，抵抗重力时疼痛更加明显，给患者带来了极大的困扰〔25〕。目前治疗KOA的方法多种多样，主要包括健康知识宣传、膝关节功能锻炼、物理疗法、中西药治疗、基因治疗、手术治疗等，都是以减轻疼痛、改善生活质量为目的〔26～28〕。在采用玻璃酸钠注射治疗KOA中发现，注射后不仅增加了外源性关节腔润滑液，起到润滑减少关节腔软骨摩擦的作用；还可减低患者关节腔润滑液白细胞介素(IL)-1水平，防止肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导，抑制软骨分化，从而起到保护作用，并在关节腔内具有重要的软骨调节作用〔29，30〕。有研究通过氨基葡萄糖改善软骨代谢机制治疗KOA，发现氨基葡萄糖盐可以影响血清瘦素水平。瘦素为软骨代谢重要介质之一，可改善软骨代谢环境而起到调节作用，但需要时间的积累达到一定治疗量才能显效〔31〕。本研究通过玻璃酸钠联合氨基葡萄糖治疗KOA，发挥互补作用，从而达到良好的治疗效果。然而，也存在一定程度的不足：①两组样本量不足；②随机方法描述不够具体；③文献均未记载盲法的实施。建议在今后的KOA临床研究中尽量采用随机、双盲、安慰剂对照，明确具体的随机、双盲方法，采用统一认可的诊断及疗效评定标准，以提高KOA临床文献质量，为KOA临床治疗提供更可靠的依据。