血清性激素结合球蛋白水平与糖尿病周围神经病变的关系

岳秋娟 王宇鹤 张 敏 邵 莉

(西藏民族大学医学部，陕西 咸阳 712082)

2型糖尿病(T2DM)是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷为基础的慢性、复杂的代谢性疾病，可致大血管、微血管及神经系统多种并发症的发生。其中，糖尿病周围神经病变(DPN) 是最常见的慢性并发症之一，进展隐匿，以肢体疼痛麻木为主要症状，最终可致足部溃疡、坏疽，甚至截肢，严重影响患者的生活质量。性激素结合球蛋白(SHBG)，也称睾酮-雌激素结合球蛋白，由肝脏合成，可特异性结合并转运性激素，调控血清游离睾酮及雌二醇浓度。有研究表明，血清SHBG水平下降与胰岛素抵抗、T2DM等发生相关〔1,2〕，其与DPN的发生、发展同样可能存在一定的相关性，然而目前仍缺乏相关研究。本研究旨在探讨SHBG水平变化对T2DM患者并发DPN的影响，为DPN的临床诊疗提供新思路。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取 2013年1月至2017年1月就诊于西藏民族大学附属医院的T2DM患者198例，其中男105例，女93例。纳入标准：(1)已确诊为T2DM；(2)病历资料完整。排除标准：(1)就诊时存在糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、低血糖昏迷；(2)合并其他内分泌疾病；(3)存在严重的心肺功能疾病、肝功能及肾功能异常、自身免疫系统疾病及恶性肿瘤；(4)1年内有性激素用药史；(5)存在其他原因所致的周围神经系统损伤；(6)合并腰椎疾病、严重动静脉血管性病变、既往脑血管疾病史；(7)患有严重精神疾病。对所有纳入研究的受试者进行神经病专科查体、神经电生理检查，根据评估结果将受试者分为单纯T2DM组(T2DM组)69例及T2DM合并DPN组(DPN组)129例。进一步对DPN组进行严重程度分级，分为轻度DPN组49例，中度DPN组43例，重度DPN组37例。本研究通过医院伦理委员会批准，受试者纳入研究前均签署知情同意书。

1.2诊断标准及DPN严重程度分级标准 T2DM诊断标准：参考2010年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病(DM)诊断标准〔3〕。(1)糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%；(2)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，空腹定义为至少8 h内无热量摄入；(3)口服糖耐量试验时2 h血糖≥11.1 mmol/L；(4)伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1 mmol/L；在无明确高血糖时，应通过重复检测证实标准(1)～(3)。

DPN诊断标准：参考中国T2DM防治指南(2010年版)〔4〕。明确的DM史；在诊断DM时或之后出现的神经病变；临床症状和体征与DPN的表现相符；以下4项检查中如果任1项异常则诊断为DPN：(1)踝反射异常(或踝反射正常，膝反射异常)；(2)针刺痛觉异常；(3)振动觉异常；(4)压力觉异常。

DPN严重程度分级标准：采用多伦多临床评分系统(TCSS)，包括神经症状评分(下肢疼痛、麻木、乏力、针刺样感觉、走路不稳及上肢症状，正常计0分，若存在相应症状计1分，共6分)、神经反射评分(深腱反射包括踝反射和膝反射，为双侧计分，正常计0分，减弱计1分，消失计2分，共8分)及感觉功能检查评分(单侧拇趾的痛觉、温度觉、触压觉、振动觉、位置觉，正常0分，异常1分，共5分)，3个部分总分19分，6～8分为轻度DPN组，9～11分为中度DPN组，12～19分为重度DPN组〔5〕。

1.3研究方法

1.3.1身体指标测量 由经验丰富的护士对受试者进行统一测量，包括身高、体重、腰围及血压。测量血压前，受试者需在安静环境中休息3 min，采用校正后的欧姆龙HEM-7201型上臂式电子血压计(欧姆龙大连有限公司生产)测量受试者坐位时右上臂动脉血压，间隔2 min后再次测量，取两次测量平均值。

1.3.2血液标本采集 受试者均采集清晨空腹静脉血6 ml，室温下3 500 r/min离心7 min，分离血清，置于-20℃保存。

1.3.3临床实验室指标测量 采用Snibe MAGLUMI 4000全自动化学发光免疫分析仪检测血清SHBG、空腹胰岛素(FINS)水平。采用罗氏全自动生化分析仪检测三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、尿素氮(BUN)、FPG水平。采用TOSOH HLC-723G7型全自动糖化血红蛋白分析仪高压液相法检测HbA1c。稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)= FPG(mmol/L) × FINS (mIU/L) /22.5。

1.3.4踝肱指数(ABI)的测量 采用欧姆龙全自动动脉硬化检测仪测量ABI，患者检查前2 h禁止吸烟，静息状态下平卧15 min,暴露双上臂及踝部，绑缚血压袖带，上臂袖带气囊处对准肱动脉，下肢袖带气囊处位于下肢胫前动脉处，距内踝2 cm。ABI为脚踝收缩压/上臂收缩压，ABI 0.9～1.3为正常，<0.9考虑存在外周血管疾病。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0进行统计学分析，多组间连续变量比较采用方差分析，并采用LSD法两两比较；计数资料采用χ2检验；采用二元Logistic回归分析进一步讨论DPN的相关危险因素；诊断截断值及曲线下面积(AUC)采用受试者工作特征(ROC)曲线进行分析，评估血清SHBG在DPN中的诊断价值。

2 结 果

2.1不同分组临床资料比较 DPN组年龄、病程、腰围、收缩压水平显著高于T2DM组，差异均有统计学意义(P<0.05)；而ABI水平显著低于T2DM组，且随着神经病变严重程度的增加而逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2不同组别SHBG及其他临床实验室指标比较 DPN组SHBG水平显著低于T2DM组，且随着DPN病情程度的加重而逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)；DPN组UA、HOMA-IR、FPG、HbA1c显著高于T2DM组，且UA、HOMA-IR水平随着DPN病情程度的加重而升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 各组临床资料比较

与T2DM组相比：1)P<0.05；与轻度DPN组相比：2)P<0.05；与中度DPN组相比：3)P<0.05；下表同

表2 各组SHBG及其他临床实验室指标比较

2.3Logistic回归分析 以DM患者是否合并DPN为因变量，以上组间比较差异有统计学意义的指标，即SHGB、病程、腰围、收缩压、ABI、UA、HbA1c、FPG、HOMA-IR为自变量，进行Logistic回归分析，结果提示SHBG水平升高为DPN的保护因素，而DM病程、FPG、ABI、UA水平、HbA1c为危险因素。见表3。

表3 Logistic回归分析

2.4血清中SHBG水平对DPN的诊断价值 采用ROC曲线评价血清SHBG水平对于DPN的诊断价值，血清SHBG水平区分DPN组与DM组的AUC为0.802(95%CI:0.725～0.880,P=0.000)，截断值取44.02 mmol/L时，敏感性与特异性分别为82.9%与61.5%，说明血清SHBG水平检测可以作为DPN诊断的生物标志物。

3 讨 论

DPN为DM最常见的并发症之一〔6〕，约一半以上的DM病人最终会发展为DPN。DPN的发病机制目前仍未完全明确，可能为多种因素综合作用，包括线粒体功能障碍及氧化应激、多元醇通路激活、晚期糖基化终产物、氧化和糖基化低密度脂蛋白等〔6〕。SHBG是一种分子量为90 kD的调节性激素的特异性结合蛋白，由肝脏合成，每个SHBG上有2个性激素结合位点，可调控血清性激素(游离睾酮、雌二醇)水平〔7〕。陈珊珊等〔8〕的研究提示性激素水平与T2DM之间有一定关系。说明血清SHBG水平可能通过调控体内性激素浓度而对T2DM的发生风险产生影响。刘英等〔9，10〕的研究则进一步直接证实了SHBG水平降低与胰岛素抵抗、DM及代谢综合征的发生均存在密切联系。SHBG作为T2DM发生的危险因素，其与DPN发生发展的关系十分重要。

长期慢性的高血糖环境可改变周围神经细胞内外渗透压，导致神经细胞肿胀，产生病变；而随着DM病程的延长，神经细胞肿胀程度愈发严重，可进一步加重周围神经的损伤及病变，使DM患者DPN的发生率显著提高〔11〕。FPG和HbA1c反映了DM患者血糖控制情况，水平升高提示DM患者长期暴露于高糖环境中，可导致微血管损伤及微循环障碍，增加DPN发生的风险〔12〕。UA水平升高时，常以微结晶形式被析出，沉积附着于血管壁，发生炎症反应，进而损伤血管内皮〔13〕；同时，UA升高促进了脂质的过氧化，氧自由基生成增加，参与炎症反应，进而使组织缺血，也可使周围神经受到损伤〔14〕。ABI则反映了动脉血管硬化情况，既往有研究提示动脉硬化与DPN的发生密切相关〔15,16〕，与本研究结果一致。考虑可能的机制为动脉硬化直接导致的包括神经滋养血管在内的微循环障碍。

本研究提示SHBG水平升高为DPN的保护因素，而SHBG水平下降使DM患者DPN发生风险升高。既往研究提示高UA血症患者常常具有更高的胰岛素抵抗水平〔17〕，SHBG降低可能通过促进脂质生成的增加及胰岛素抵抗的增加等参与了高UA血症的发生，进一步增加DPN的发生风险。ABI反映了动脉血管硬化情况，Olszanecka 等〔18〕发现SHBG水平与动脉硬化存在一定的相关性，因此，DM患者中，与SHBG下降相关的动脉硬化也可致DPN的发生率显著升高。这些均说明了SHBG水平下降能够通过促进DPN相关危险因素的发生进一步促进DPN的发生。本研究进一步进行ROC曲线分析，结果提示血清SHBG水平可以作为DPN诊断的标志物且诊断性能良好。

目前临床上，诊断DPN操作相对繁琐，且存在漏诊及误诊可能性，结合血清SHBG水平检测能够对DPN进行早期诊断，并及早进行干预，有较高的临床应用价值。

综上所述，血清SHBG水平下降与DPN的发生存在相关性，其可能是DPN发生发展的危险因素。血清SHBG水平在诊断DPN中有很好的实用价值。进一步对SHBG进行研究，可为DPN的早期诊断提供更简便、快捷的手段;SHBG及其相关分子途径可能成为DPN治疗的新靶点，为DPN的临床诊疗提供新策略。