索拉非尼的不良反应信号挖掘

周健 陈力

[摘要] 目的 为了挖掘分子靶向抗癌药索拉非尼的不良反应信号，为临床安全用药提供参考。方法 利用比例失衡法中的报告比值比法（ROR）和比例报告比值法（PRR）对美国FDA不良事件报告系统（FAERS）2012年第四季度～2016年第四季度共17个季度的报告进行数据挖掘。 结果 使用ROR法与PRR法共得到索拉非尼不良反应信号777个，二次筛选后得到索拉非尼不良反应信号68个，主要集中在肿瘤、肝胆疾病、胃肠道疾病与皮肤疾病。 结论 本研究有效利用ROR法和PRR法挖掘出索拉非尼的不良反应信号；建议临床用药时，充分考虑索拉非尼可能导致的不良反应进行适合的用药。

[关键词] 分子靶向药；不良反应信号；比例失衡法；索拉非尼

[中图分类号] R979 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（b）-0111-05

The data-mining of ADR signals for Sorafenib

ZHOU Jian1 CHEN Li2

1.Pharmacy Department， the Third People′s Hospital of Chengdu， Sichuan Province， Chengdu 610031， China； 2.Pharmacy Department， West China Second University Hospital， Sichuan Province， Chengdu 610041， China

[Abstract] Objective To excavate the adverse drug reaction signals of molecular targeted antitumor drug Sorafenib， in order to provide references for safety medicinal practice. Methods Conduct data-mining on the reporting odds ratio （ROR） and proportional reporting ratio （PRR） in measures of disproportionality to the reports in 17 quarters （Q4， 2012 -Q4， 2016） in FDA Adverse Event Reporting System （FAERS）. Results Seven hundred and seventy-seven Sorafenib adverse drug reaction signals were obtained with ROR and PRR methods. After the secondary screening， 68 Sorafenib adverse drug reaction signals were obtained， which were mainly concentrated in tumors， hepatobiliary， gastrointestinal and skin diseases. Conclusion In this study， ROR and PRR are effectively used to extract the adverse drug reaction signals of Sorafenib. It is recommended that the appropriate attentions should be paid to the possible adverse reactions caused by Sorafenib.

[Key words] Molecular targeted drugs； ADR signals； Measures of disproportionality； Sorafenib

近年来，由于分子靶向药物只针对肿瘤细胞发挥作用，而对正常细胞的杀伤小，全身毒副作用较低，临床疗效显著的特点，其在腫瘤治疗临床实践中起到重要作用[1]。索拉非尼是多靶点、多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖、阻断肿瘤血管生成[2]。索拉非尼于2005年由美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗晚期肾癌[3]，于2006年获得欧洲药物管理局（EMEA）许可，于2007年将适应证扩大到无法手术或远处转移的原发肝细胞癌[4]。于2007年在国内上市。目前的研究显示索拉非尼后不良反应主要表现为腹泻[5]、恶心、乏力、高血压[6-7]和皮肤毒性，皮肤毒性包括脱发、口内炎、红斑和手足皮肤反应（HFSR）等[8-9]。

虽然分子靶向药在肿瘤治疗领域地位不断地提高，但其应用时间并不长，对该类药物的不良反应研究还不够完善，因此充分探索分子靶向药物的不良反应是十分必要的。由于临床试验的局限性，如样本量小、试验对象准入标准严格和随访时间有限等，临床试验的数据可能无法全面反应药物的不良反应信息，因此利用上市后真实世界的数据以及数据挖掘的方法对药物的不良反应进行研究，即进行不良反应信号检测。

1 资料与方法

1.1 资料来源

下载FDA不良时间报告系统（FAERS）数据库中2012年第四季度～2016年第四季度共17个季度的数据，原始数据为文本文件，将其导入数据库中。排除重复报告后，共得到目标药物为首要怀疑药物的报告38 412 726例，筛选出其中用药名称为Nexavar（多吉美，即索拉非尼）和Sorafenib（即索拉非尼）且为首要怀疑药物的报告，共35 989例。

1.2 数据处理

目前国内外常用的药品不良反应信号检测方法主要是比例失衡法[10]。其大致原理是在1个包含所有报告的数据库中，当某特定药物事件组合（DEC）明显高于整个数据库的背景频率，并且达到了一定标准，就认为产生了一个信号[11]。

比例失衡法可分为频数法和贝叶斯法，其中频数法包括报告比值比法（ROR）、比例报告比值法（PRR）和综合标准法（MHRA），贝叶斯法包括贝叶斯置信度递进神经网络法（BCPNN）和伽马泊松分布缩减法（MGPS）[12]。比例失衡法均采用四格表（表1），在四格表的基础上，再進行不同方式计算。本文采用ROR法和PPR法，ROR法目前于荷兰药物警戒中心和法国PV数据库，PRR法目前应用于英国处方事件监测数据库（PEM）。ROR法和PRR法的特点较相似：计算简单；能估计相对危险度[13]，减少由于对照组选择所带来的偏倚；计算结果一致性好[14]。经ROR法和PRR法计算出ROR值和PRR值，该值数值越大，信号就越强，说明目标药物与目标不良反应之间的统计学联系越强。

国内外不良反应监测的数据收集的重要途径之一是自发呈报系统（SRS），由卫生健康人员或患者自发向不良反应数据库报告不良反应信息。本文所用数据库FAERS属于自发呈报系统之一。由于自发呈报系统的不良反应描述用语具有多样性，因此使用特定的术语集或字典将其重新编码能使原本复杂多样的不良反应描述用语标准化，便于研究统计。本文所采用的数据库FAERS中的首选术语（PT）应用MedDRA编码，因此本文所用不良反应字典为MedDRA，主要应用的术语有系统器官分类（SOC）和PT。

将表格中的PT栏含义相同的报告整理为MedDRA字典中的标准写法，以免在后续进行统计时出现相同项目重负统计的错误。数据标准化将不规范的习惯用语转化成标准化信息，为数据利用如信号检测和数据挖掘提供了基础[15]。且ROR法要求报告数>3例，因此若相同含义的报告数量和>3例，各自分开后报告数却<3例时，则会导致可能的信号被忽略。筛选出报告数>3的PT后，整理出四格表所需的值。通过ROR法与PRR法分别计算相应ROR值、PRR值及各自的95%下限。ROR法出现信号的判别方式为：若报告例数>3，ROR 95%可信区间下限>1，则提示生成1个信号，该PT即为信号。PRR法出现信号的判别方式为：若报告例数>3，PRR值>2，PRR 95%可信区间下限>1，则提示生成1个信号，该PT即为信号。

1.3 二次筛选

由于所使用的比例失衡法ROR法与PRR法均有很强的灵敏性，因此较容易出现假阳性信号[16]。为避免出现假阳性信号且筛选出信号较强、较常出现的PT，提高阈值，将有信号的PT进行二次筛选，筛选方法为：将PT按95%下限降序排序，筛选报告例数（a值）>15，ROR值与PRR值均>10的PT。

2 结果

2.1 不良反应信号结果

将筛选出的PT用ROR法和PRR法进行计算后，共得到索罗非尼不良反应信号777个，其中ROR法和PRR法所得的信号强度（即ROR值、PRR值）略有不同，但信号均重合。经过二次筛选后，得到索拉非尼信号数为68个。是按ROR值的95%下限排序的索拉非尼信号强度前五十位的不良反应信号见表2。

2.2 不良反应信号累及系统器官

将上述二次筛选后的信号及其在MedDRA中的累及系统相对应。索拉非尼信号数较多的系统为：良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）14个信号，肝胆系统疾病13个信号，皮肤及皮下组织类疾病11个信号，胃肠系统疾病11个信号。其中皮肤及皮下组织类疾病和胃肠系统疾病两个系统器官与说明书中较常见的不良反应包括皮疹、腹泻、血压升高、手足综合征、脱发、疲劳等的累及系统器官相同。在临床应用索拉非尼时，可重点关注皮肤及皮下组织类疾病和胃肠系统疾病。此外，肿瘤与肝胆系统疾病相关不良反应的发生可能与用药患者的原患疾病有关。见表3。

3 讨论

本次研究所得到的索拉非尼较独特的不良反应信号主要集中在胃肠道疾病和皮肤及皮下组织类疾病方面。单纯从统计学意义来看，不良反应信号越强，对评估药物与不良反应的相关性提示意义越大，但是否存在生理学上的联系还需要进一步研究[17]。有研究认为索拉非尼导致腹泻等胃肠道反应可能与胰腺外分泌功能降低有关[18]。在临床用药时，可多注意并尽可能避免胃肠道疾病和皮肤及皮下组织类疾病方面的不良反应。此外，索拉非尼在肿瘤与肝胆疾病方面也有较多的不良反应信号，这种现象可能与用药人群的原患疾病有关。但明确的关联性还需进一步的临床研究来证实。

将本次研究所得到的索拉非尼不良反应信号与索拉非尼药品说明书中记载的不良反应进行对比，得到了一些新的不良反应信号，主要分布在肝胆系统疾病、神经系统疾病、胃肠系统疾病、血管疾病和肿瘤，但大部分与说明书中记载的不良反应尚有联系。完全与说明书中记载的不良反应无关的信号有：高氨血症、血氯升高、肿瘤溶解综合征、α-甲胎蛋白增加、免疫缺陷及肿瘤类不良反应。上述新的不良反应信号需要重点关注。索拉非尼药品说明书中未出现肿瘤相关不良反应，而本次研究发现了大量肿瘤相关的不良反应信号。其原因可能为说明书将肿瘤类不良反应归为了疗效不佳而非不良反应，也可能是因为肿瘤相关不良反应的发生时间已超过临床试验的观察期从而导致该类不良反应未在临床试验中发现。在以后的研究中，可重点关注肿瘤类不良反应与索拉非尼之间的联系。有研究发现，使用索拉非尼治疗肝癌的过程中可能导致机体持续免疫反应，该反应是促进肿瘤发生发展的原因之一[19]。

本次研究所采用的ROR法和PRR法的特点为计算简单；能估计相对危险度，减少由于对照组选择所带来的偏倚；计算结果一致性好。但由于这两种方法灵敏度较高，因此较容易出现假阳性信号。对于这样的局限性，本次研究采取的措施为：①两种方法同时使用，选取两种方法同时有信号的PT作为研究对象，可以减少假阳性信号带来的偏差。②提高阈值[20]，本次研究的二次筛选条件为将PT按95%下限降序排序，筛选报告例数（a值）>15，ROR值与PRR值均>10的PT，而国际上对于有信号的通常最低标准为四格表a值>3，95%可信区间>1，本次研究提高了两种方法的阈值，减少了假阳性信号存在的可能性，提高阈值这种做法在国际上也是较常用的方法。

本次研究所用数据库为自发呈报系统，数据库容量大、覆盖人群广，但仅包含发生不良反应的患者的信息，缺少使用药物后未发生不良反应的患者的信息。本研究所使用数据的缺陷包括：①缺少用药的总体，无法计算不良反应的发生率；②报告不够规范，同一不良反应可能报告为多种不同的写法，報告内容也不够完善；③存在漏报的现象。上述缺陷是自发呈报系统目前无法避免的，因此自发呈报系统构成的不良反应数据库还有待完善。

本次研究基于美国FDA的自发报告系统FAERS系统，利用ROR法和PRR法检测了索拉非尼的不良反应信号，发现索拉非尼的不良反应信号主要集中在肿瘤、肝胆疾病、皮肤疾病和胃肠疾病。其中皮肤疾病与胃肠疾病的不良反应信号与说明书中记载不良反应相近，肿瘤与肝胆疾病的发生可能与用药患者的原患疾病有关。新的不良反应信号主要分布在肝胆系统疾病、神经系统疾病、胃肠系统疾病、血管疾病和肿瘤相关不良反应。建议临床用药时，考虑患者的实际情况，并充分考虑索拉非尼可能导致的不良反应进行适合的用药。

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（收稿日期：2018-02-05 本文编辑：李岳泽）