索拉非尼治疗原发性肝癌的应用进展研究

陆海鹏

（广西壮族自治区民族医院，广西 南宁 530001）

原发性肝癌作为临床最常见的恶性肿瘤之一[1]，发病率和病死率均极高，我国10年前原发性肝癌的发病就已经达到每年30万人以上，死亡人次也高达30万左右，是恶性肿瘤致死原因中的主要原因之一，严重威胁人类健康安全[2]。由于环境污染、酗酒、乙肝病毒感染等因素影响，我国已成为全球原发性肝癌发病率最高、病死率最高的国家，近年来还呈现出逐年上升的趋势。肝癌根据病理组织学通常分为肝细胞型肝癌、肝胆管细胞癌和混合性肝癌，该病由于起病隐匿，早期无特异性症状，诊断困难，确诊时大多已经进展为晚期或远处转移，仅15%的患者适合手术切除治疗，而丧失手术机会的患者主要采取药物治疗，且即使适合手术治疗，术后也容易复发，仍需要药物辅助治疗[3]。近年来分子靶向药物治疗在恶性肿瘤的治疗中开始逐渐受到广泛关注，并成为新的研究课题，而索拉非尼作为代表性靶向治疗药物，其应用进展也成为临床关注热点。

1 索拉非尼作用机制

肿瘤细胞增生、肿瘤组织血管生成均与肿瘤生长、复发及转移有密切联系，丝氨酸/苏氨酸激酶信号传导通路使调节肿瘤血管生成和细胞增生的一个重要途径，而多靶向分子治疗口服药物索拉非尼主要对RAF-1丝氨酸/苏氨酸激酶活性进行抑制，故能发挥明显效用[4]。肝脏具有丰富的血供，新生血管可为肿瘤生长与转移提供氧气与营养，同时新生血管上皮分泌的生长因子和蛋白降酶、新生血管基膜的不完整性会为癌细胞进入血液循环创造条件，血管内皮生长因子1、2、3和血小板衍生因子是参与肿瘤新生血管生成的主要细胞因子，与其受体结合后共同促进内皮细胞增殖，从而生成血管。近年来的研究发现，索拉非尼能够通过RAF介导的传导通路，对肿瘤细胞增值产生抑制作用，同时又能够通过血管内皮生长因子受体，对肿瘤组织新生血管形成产生抑制，从而发挥抗肿瘤作用[5]。索拉非尼能够对这些酪氨酸激酶受体产生抑制，从而对肿瘤血管生成进行抑制，达到抑制癌细胞增殖、复发及转移的目的。

2 索拉非尼在原发性肝癌中的应用

2.1 单独使用索拉非尼：索拉非尼目前在处于巴塞罗那分期系统C期的原发性肝癌患者中是标准一线治疗方式，目前有诸多研究均证实索拉非尼可减缓晚期肝癌病情进展，延长生存时间。杨柳青等[6]在索拉非尼治疗国人中晚期原发性肝癌的研究结果中显示，可评价疗效的76例患者治疗后疾病控制率为69.7%，中位无疾病进展时间为86 d，中位生存期为214 d，且在进一步分层分析结果中显示，接受局部治疗的患者较未接受任何治疗的患者预后更好，采用索拉非尼治疗超过90 d的患者，无疾病进站时间和生存期均获得延长，提示索拉非尼治疗中晚期原发性肝癌有较好的疾病控制效果和生存获益效果，不过病情进展后继续服用索拉非尼尚未见明显生存获益。张志明等[7]在索拉非尼治疗国人晚期原发性肝癌的研究结果中显示，28例患者经治疗后24例病情得到稳定，中位疾病进展时间为4.2个月，在不良反应上大多表现为1～2级的轻度不良反应，仅10例出现3～4级的不良反应，提示索拉非尼可延长晚期原发性肝癌患者的肿瘤无进展生存时间，且耐受性良好。魏瑶等[8]在索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的研究中显示，20例患者经索拉非尼治疗后15例得到稳定，中位无进展生存期为5.9个月，中位总生存期为7.7个月，具有肯定的疗效，不良反应少且大多可耐受，服药期间患者生活质量能够保持稳定。该类研究均说明索拉非尼治疗原发性肝癌能够使患者生存期获益，是目前治疗肝癌的理想药物。

2.2 索拉非尼联合TACE：对于无法实施手术切除的中晚期肝癌患者，TACE是首选的一种姑息性疗法，目前临床已经被证实其具有延长患者生存期的功效，不过该治疗方式也具有一定局限性，即可诱导血管内皮生长因子高表达，影响患者预后[9]。索拉非尼对于血管内皮生长因子的表达有抑制作用，其能够通过对其表达产生抑制，从而对肿瘤进展、复发、转移达到抑制目的，因此索拉非尼联合TACE具有协同作用，索拉非尼可抑制TACE术后血管内皮生长因子的高表达，对肿瘤新生血管形成产生阻断作用，致使癌细胞彻底坏死，使肿瘤复发率降低。孟亚平[10]在索拉非尼联合TACE治疗进展期原发性肝癌的随机对照研究中发现，联合治疗组患者肝功能指标改善程度显著优于单纯TACE组，并发症发生率也明显更低，同时术后1年生存率、2年生存率显著高于单纯TACE组，提示索拉非尼联合TACE能够有效抑制肝癌进展，改善肝功能和术后生活质量，延长生存时间。崔瀚之等[11]在索拉非尼联合TACE治疗晚期原发性肝癌的研究中发现，患者1年生存率为70.8%，中位肿瘤进展时间为8个月，同样说明联合使用的明显效果。TACE主要通过栓塞阻断肿瘤的供血动脉达到治疗肿瘤的目的，而索拉非尼通过作用于与肿瘤相关的生物靶点达到治疗目的。在陈四明等[12]的研究中，索拉非尼联合TACE治疗的客观有效率、临床获益率、6个月生存率、1年生存率及2年生存率分别为57.1%、96.4%、100%、80.9%、75.0%，而单纯TACE组分别为25.0%、67.9%、78.6%、60.7%、42.9%，联合组显著高于单纯TACE组。

2.3 索拉非尼联合其他化疗药物：索拉非尼抗肿瘤效果虽然较高，但高剂量使用会增加不良反应发生率，因此索拉非尼的使用剂量受到一定限制，使抗肿瘤疗效也有所降低，为保证治疗效果，临床常将索拉非尼与其他化疗药物联合使用，从而达到提高抗肿瘤效果、延长患者生存期的目的。在索拉非尼联合奥沙利铂与吉西他滨的研究中，肿瘤取得的客观有效率为26.5%，中位生存期为15.7个月，说明该方案有效安全[13]。有研究显示索拉非尼与阿霉素有联合使用的可能，不过目前尚未在临床常规使用，氟尿嘧啶是目前使用最多的抗嘧啶类药物，在消化道肿瘤及其他实体瘤治疗上效果显著，其与索拉非尼联合使用能够提高疗效，延长生存时间[14]。

2.4 肝移植后索拉非尼的应用：肝癌肝移植手术是目前能够使晚期肝癌患者肝功能得到良好恢复的一种外科治疗手段，术后在此复发是影响肝移植手术效果的主要因素之一，据相关研究显示，肝癌肝移植手术后患者1年、3年及5年累计复发率分别为19.8%、30.5%及35.8%，我国肝癌肝移植手术后总复发率高达42.6%。近年来临床学者开始进行肝移植后使用索拉非尼的研究，肝癌移植手术后患者口服索拉非尼，以有效预防和治疗手术后复发，结果显示索拉非尼的应用取得了较好的效果，有效降低了肝癌肝移植手术后一定时间内的复发率[15]。通过收集近年来的研究报道，其结果均显示肝移植手术后使用索拉非尼治疗能够使其生存获益，可有效提高患者生存期，明显延长肝癌复发时间，改善复发后患者生存状况，证明索拉非尼在防治肝移植手术后复发的疗效明显，安全性高，不过仍然需要更多研究深入验证。

3 小 结

索拉非尼为原发性肝癌的治疗带来了福音，使原发性肝癌的治疗得到新的进展，目前大量研究已经证实索拉非尼有助于延长肝癌患者生存期，且不良反应耐受，安全性高。随着索拉非尼的研究日益深入，索拉非尼联合TACE、索拉非尼联合其他化疗药物等方式也开始逐渐在临床应用，并证实该类方式较单纯使用索拉非尼能够使疗效进一步提高。相信随着研究的不断深入，索拉非尼治疗原发性肝癌将会取得更大的进展，其在肝癌的治疗上具有广阔的应用前景。