幽门螺杆菌感染、高敏C反应蛋白水平与心脏X综合征关系的研究

李世敬 张丽萍 潘黎明 冯静 王军 邹爱春 王德昭

[摘要] 目的 探讨幽门螺杆菌（Hp）感染、高敏C反应蛋白（Hs-CRP）水平与心脏X综合征（CSX）的相关性。 方法 回顾性分析2012年1月～2016年12月北京市门头沟区医院CSX患者78例（CSX组）的临床资料，另选取健康体检者80例为对照组。所有入组者均行13C呼气试验及Hs-CRP水平测定，同时收集病史、血常规、血生化、血糖、尿微量白蛋白、糖化血红蛋白以及颈动脉硬化等指标。评价Hp感染、Hs-CRP水平与CSX的相关性。 结果 ①CSX组Hp感染、Hs-CRP阳性率明显高于对照组（P < 0.05）。②CSX组Hs-CRP水平明显高于对照组（P < 0.05）。③Hp≥4‰、Hs-CRP>5 mg/L、糖尿病及女性是CSX的独立危险因素（P < 0.05）。 结论 Hp感染、Hs-CRP水平升高和CSX具有一定的相关性，可能参与CSX的发病机制。

[关键词] 幽门螺杆菌；高敏C反应蛋白；心脏X综合征

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（b）-0030-04

Research on correlation between helicobacter pylori infection， high sensitive C reactive protein and cardiac syndrome X

LI Shijing1 ZHANG Liping2 PAN Liming1 FENG Jing1 WANG Jun1 ZOU Aichun1 WANG Dezhao3

1.Department of Cardiology， Beijing Mentougou District Hospital， Beijing 102300， China； 2.Department of General Practice，Beijing Coal Group General Hospital， Beijing 102300， China； 3.Department of Cardiology， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 102300， China

[Abstract] Objective To explore the correlation between helicobacter pylori （Hp） infection， High sensitive C reactive protein （Hs-CRP） and cardiac syndrome X （CSX）. Methods From January 2012 to December 2016， in Mentougou Hospital， the clinical data of 78 CSX patients （CSX group） were retrospectively analyzed， 80 healthy persons were selected as the control group. All patients were given 13C-breath test and Hs-CRP level test， meanwhile， medical history， blood routine， biochemical， glucose， microalbuminuria， glycosylated hemoglobin and carotid atherosclerosis were collected. The correlation between Hp infection， Hs-CRP level and CSX was evaluated. Results ①The positive rates of C-breath test and Hs-CRP in CSX group were significantly higher than that in control group （P < 0.05）. ②Hs-CRP level in CSX group was significantly higher than that in control group （P < 0.05）。③Hp≥4‰，Hs-CRP>5 mg/L， diabetes mellitus， female were independent predictors for CSX （P < 0.05）. Conclusion There are certain correlation between CSX and Hp infection， elevated levels of Hs-CRP. Hp infection， Hs-CRP may be involved in pathogenesis of CSX.

[Key words] Helicobacter pylori； High sensitivity C reaction protein； Cardiac syndrome X

1967年Likoff等[1]首次報道了一组具有典型心绞痛症状、有心肌缺血的客观证据、但是冠脉造影（CAG）正常的临床病例；1973年Kemp[2]将此临床症候群命名为“心脏X综合征（CSX）”。CSX的典型心绞痛症状由直径<500 μm的微小冠状动脉血管功能障碍引起的，CAG不能发现血管病变，故也称为微血管性心绞痛[3]。CSX的发病机制可能是多方面的，至今尚不完全清楚，炎性反应可能是其发病机制之一。以往研究结果表明，高敏C反应蛋白（Hs-CRP）水平升高可以导致血管内皮功能严重受损，参与CSX的发病机制[4]。幽门螺杆菌（Hp）感染是消化性溃疡、胃炎、胃癌等疾病重要致病因素已经成为人们的共识。近年研究还发现Hp感染不仅与消化系统疾病有关，还与胃肠外疾病的发病密切相关。本研究通过对CSX患者和健康人群Hp感染阳性率进行统计学分析，结合Hs-CRP水平，探讨Hp感染和CSX的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年1月～2016年12月于北京市门头沟区医院住院的CSX患者78例（CSX组）的临床资料，其中男31例（39.7%），女47例（60.3%），年龄38～84岁，平均（60.10±10.49）岁。另选取80名健康体检者作为对照组，其中男46例（57.5%），女34例（42.5%），年龄30～77岁，平均（56.20±9.96）岁，均无心脏病史及症状，心脏查体、心电图及冠脉CTA均正常。所有入组者均行13C呼气试验及Hs-CRP水平测定，同时收集病史、血常规、血生化、血糖、尿微量白蛋白（MAU）、糖化血红蛋白以及颈动脉硬化等指标。CSX患者的纳入标准[5]：①典型的劳累性心绞痛症状；②日常发作或运动试验出现具有诊断意义的ST段压低；③CAG正常；④排除其他特性的心脏病（如变异性心绞痛、心肌病、心脏瓣膜病等）。本研究排除下列情况者：确诊冠脉痉挛者；8周内使用质子泵抑制剂、抗生素、铋剂、硫糖铝治疗的人群；近1周曾患上消化道出血与既往有胃切除手术史者；肾功能不全；结缔组织病；甲状腺功能减退症。冠脉造影期间冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张或任何影响冠脉血流动力学变化的因素可能影响血流判断，故本研究均排除。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 所有患者均空腹采血，测定血常规、生化、糖化血红蛋白、血糖等指标。

1.2.2 13C呼气试验测定 应用深圳中核海得威公司呼气试验测试仪自动测定呼气中的13C/12C同位素比值变化，以判断患者是否存在Hp感染。所有研究对象测试前至少空腹2 h以上。测定结果≥4‰为阳性。

1.2.3 Hs-CRP测定 所有研究对象均空腹采集肘静脉血2 mL，30 min内用医用低速离心机经3000 r/min离心处理10 min后保存待验；Hs-CRP测试盒为德国 DiaSys Diagnostic Systems GmbH公司产品，采用颗粒增强免疫透射比浊法进行测定；应用全自动生化分析仪（OLYMPUS AU640）进行测定。Hs-CRP参考值≤5 mg/L。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 18.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用中位数（M）及四分位数（P25，P75）表示，采用秩和检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

CSX组女性、高血压及糖尿病史比例高于对照组（P < 0.05）；CSX组年龄、白细胞水平、MAU及Hs-CRP水平高于对照组（P < 0.05）。CSX组Hp感染阳性率明显高于对照组（P < 0.05）。CSX组Hs-CRP阳性率明显高于对照组（P < 0.05）。两组的烟酒史、体重指数（BMI）、脂代谢异常病史、脑血管病病史、颈动脉斑块患病率、血糖、电解质、糖化血红蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、血脂水平、血红蛋白、血小板水平差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 CSX的危险因素

综合Hp感染、Hs-CRP水平以及其他危险因素后，发现Hp≥4‰、Hs-CRP>5 mg/L、糖尿病、女性是CSX的独立危险因素（P < 0.05）。Logistic回归分析中高血压、年龄>65岁、白细胞>10.0×109/L以及MAU>30.0 g/L与CSX的发生无关（P > 0.05）。见表2。

3讨论

CSX现象是由Likoff等[1]于1967年首次提出，并由Kemp[2]在1973年正式命名的。随着医学的不断进步和发展，CSX逐渐被心血管医生所熟悉，但其确切发病机制尚不明确，可能是多种生理过程共同参与的结果。目前研究认为其发病机制可能包括内皮功能损伤、微血管病变、炎性反应等几个方面[6]。近年来，随着对慢性Hp感染的深入认识，Hp感染与胃外疾病的关联逐渐引起广泛的关注，Hp感染与CSX的关系也有探索性报道。但各种意见尚不统一，研究Hp感染与CSX二者之间具有较强的相关性[7]，而Rasmi等[8]研究未能发现二者之间存在联系。但这些研究多数是测定Hp抗体，特异性差，且样本量较少，具有一定的局限性。本研究采用的特异性及敏感性较高的13C呼气试验进行Hp感染的定性测定，结合Hs-CRP水平，进一步探讨Hp感染与CSX的相关性。

Dollard等[9]研究显示炎性反应是CSX的发病机制之一，Hs-CRP是CSX的标志性因子。Hs-CRP升高后能够激活植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1），同时内皮受体也被激活，参与动脉硬化的发生；LOX-1激活后诱导细胞核因子JB（NF-JB）活化，增加局部的炎性反应和内皮细胞的凋亡[10]。此外，Hs-CRP已被证明抑制内皮细胞前列环素合成，降低一氧化氮（NO）的生物利用度，导致冠状动脉微血管阻力增加[11]。本研究中CSX组Hs-CRP阳性率及水平均高于对照组（P < 0.05），与以往文献报道一致。

本研究显示，CSX组患者Hp感染阳性率明显高于对照组（P < 0.05），提示Hp感染很可能参与了CSX的发病过程。其确切机制尚不十分清楚，有研究表明可能通过以下途径：①Hp感染人体后产生细胞毒素相关蛋白（CagA），CagA通过刺激胃黏膜上皮细胞产生的白细胞介素等炎性指標升高，引起中性粒细胞浸润，诱发一系列炎性反应，进而参与组织的非特异性损伤[12-13]；②Hp感染人体后产生一些抗炎物质，包括热休克蛋白、尿素酶和脂多糖，这些物质被巨噬细胞和活化的T细胞摄取，导致白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）以及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性细胞因子增加，这些炎症因子可能影响血管收缩运动、导致内皮功能障碍和微血管病变[7]；③Hp感染人体后诱导血小板产生增多、形态异常，血小板的活化和聚集在动脉粥样硬化的病理过程中起重要作用，Demirkol等[14]将236名受试者分为CSX组、冠心病（CHD）组和对照组进行对比研究，结果显示平均血小板容积在CSX组和CHD组明显升高，除了内皮功能障碍外，动脉粥样硬化可能也参与了CSX的病理过程；④Hp感染增加纤维蛋白原水平[15]；⑤Hp感染导致血流介导的血管内皮依赖性舒张功能显著受损，这可能是动脉硬化发展的第一阶段[16]；资料显示：Hp感染能够通过诱导增加细胞黏附分子细胞间黏附因子-1（ICAM-1）进而影响血管细胞黏附因子-1（VCAM-1）的表达，在动脉粥样硬化的发生发展中发挥协同作用[17]。CSX与炎性反应、动脉硬化的相关性已得到证实[18]，而HP感染又能诱发炎性反应及导致动脉硬化，因而能够推断认为二者之间存在必然联系。本研究结果发现CSX组Hp感染阳性率高于对照组，提示HP感染与CSX具有一定的相关性，可能参与CSX的发病机制。

本研究中還发现糖尿病史、女性为CSX的独立危险因素（P < 0.05）。糖尿病引起冠状动脉微动脉壁增厚，血管外周纤维化，毛细血管瘤及微动脉增生和毛细血管密度降低，引起微小冠状血管阻力增加，为CSX综合征易发因素之一[19]；既往临床调查发现，大约70%的CSX患者为绝经后女性[20]。雌激素能够通过积聚白细胞产生的抗炎性反应改善血管内皮功能，绝经后女性雌激素缺乏，导致的内皮细胞功能障碍可造成冠脉舒缩因子的稳态被打破及增加CSX患者的痛感[21]。

综上所述，CSX组Hp感染、Hs-CRP阳性率明显高于对照组，CSX组Hs-CRP水平明显高于对照组。提示HP感染、Hs-CRP水平升高和CSX现象具有一定的相关性，可能参与CSX的发病机制。当然，本研究尚存不足之处，样本量有待进一步扩大，缺乏后期随访资料。

[参考文献]

[1] Likoff W，Segal BL，Kasparian H. Paradox of normal selective coronary arteriograms in patients considered to have unmistakable coronary heart disease. [J]. N Engl J Med，1967，276（19）：1063-1066.

[2] Kemp HG. Left ventricular function in patients with the anginal syndrome and normal coronary arteriograms [J]. Am J Cardiol，1973，32（3）：375-376.

[3] Cannon RO，Epstein SE. “Microvascular angina”as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries [J]. Am J Cardiol，1988，61（15）：1338-1343.

[4] Qing P，Luo SH，Guo YL，et al. Evaluation of red blood cell distribution width in patients with cardiac syndrome X [J]. Disease Markers，2013，34（5）：333-339.

[5] Lanza GA，Crea F. Primary coronary microvascular dysfunction：clinical presentation，pathophysiology，and management [J]. Circulation，2010，121（21）：2317-2325.

[6] Hurst T，Olson TH，Olson LE，et al. Cardiac syndrome X and endothelial dysfunction： new concepts in prognosis and treatment [J]. Am J Med，2006，119（7）：560-566.

[7] Rasmi Y，Seyyed-Mohammadzad MH. Frequency of Helicobacter pylori and cytotoxine associated gene A antibodies in patients with cardiac syndrome X [J]. J Cardiovasc Dis Res，2012，3（1）：19-21.

[8] Rasmi Y， Mehraban K， Sadreddini M， et al. Lack of significant association between Helicobacter pylori infection and homocysteine levels in patients with cardiac syndrome X [J]. Cardiology Journal，2012，19（5）： 466-469.

[9] Dollard J，Kearney P，Clarke G，et al. A prospective study of C-reactive protein as a state marker in cardiac syndrome X [J]. Brain Behav Immun，2015，43：27-32.

[10] Yoshimoto R，Fujita Y，Kakino A，et al. The discovery of LOX-1，its ligands and clinical significance [J]. Cardiovasc Drugs Ther，2011，25 （5）：379-391.

[11] Hein TW，Qamirani E，Ren Y，et al. Selective activation of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 mediates C-reactive protein-evoked endothelial vasodilator dysfunction in coronary arterioles [J]. Circ Res，2014，114 （1）：92-100.

[12] Rasmi Y，Rouhrazi H，Khayati-Shal E，et al. Association of endothelial dysfunction and cytotoxin-associated gene A-positive Helicobacter pylori in patients with cardiac syndrome X [J]. Biomed J，2016，39（5）：339-345.

[13] Majidinia M，Rasmi Y，Khadem Ansari MH，et al. Metoprolol improves endothelial function in patients with cardiac syndrome X [J]. Iran J Pharm Res，2016，15（3）：561-566.

[14] Demirkol S，Balta S，Unlu M，et al. Evaluation of the mean platelet volume in patients with cardiac syndrome X [J]. Clinics，2012，67（9）：1019-1022.

[15] Kountouras J，Polyzos SA，Katsinelos P，et al. Cardio-cerebrovascular disease and Helicobacter pylori-related metabolic syndrome：we consider eradication therapy as a potential cardio-cerebrovascular prevention strategy [J]. Int J Cardiol，2017，229（15）：17-18.

[16] Oshima T，Ozono R，Yano Y，et al. Association of Helicobacter pylori Infection with systemic inflammation and endothelial dysfunction in healthy male subjects [J]. J Am Coll Cardiol ，2005，45（8）：1219-1222.

[17] Sun J，Rangan P，Bhat SS，et al. A meta-analysis of the association between helicobacter pylori infection and risk of coronary heart disease from published prospective studies [J]. Helicobacter，2016，21（1）：11-23.

[18] Izadi M，Fazel M，Sharubandi SH，et al. Helicobacter species in the atherosclerotic plaques of patients with coronary artery disease [J]. Cardiovasc Pathol，2012，21（4）：307-311.

[19] Zhu XY，Daghini E，Chade AR，et al. Myocardial microvascular function during acute coronary artery stenesis：effect of hypertension and hypercholesterolaemia [J]. Cardiovasc Res，2009，83（2）：371-380.

[20] Larsen W，Mandleco B. Chest pain with angiographic clear coronary arteries： A provider's approach to cardiac syndrome X [J]. J Am Acad Nurse Pract，2009，21（7）：371-376.

[21] Chen YX，Luo NS，Lin YQ，et al. Selective estrogen receptor modulators promising for cardiac syndrome X [J]. J Postgrad Med，2010，56（4）：328-331.

（收稿日期：2017-11-14 本文編辑：苏 畅）