早期肠内营养对急性重症胰腺炎肠黏膜屏障及炎症指标的影响

李伟伟 冯慧远 田昭涛 刘瑞瑞 崔云亮

济南军区总医院重症医学科（济南 250031）

急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是临床上常见的临床重症之一，其本质是由于胰腺的胰酶激活，胰腺自身消化产生的无菌性炎症［1］。此病患病急，进展快，并发症多，病死率高。目前营养支持治疗是SAP治疗的一个重要方式。肠黏膜屏障破坏后导致的细菌移位是影响急性重症胰腺炎患者预后的重要因素。目前许多临床研究表明，急性重症胰腺炎患者早期肠内营养（early enteral nutrition，EEN）可明显保护肠黏膜屏障的功能，进而减少胰腺感染率及手术探查率，改善患者的预后［2-3］。本研究拟分析早期肠内营养对急性重症胰腺炎患者血清炎性因子、内毒素和肠黏膜屏障功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月至2017年11月在我院重症监护室收治的SAP患者54例，纳入标准：（1）符合2013年中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组《中国急性胰腺炎诊治指南》中急性重症胰腺炎诊断标准［4］；（2）年龄在18～75岁。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾等功能异常者；（2）肠道动力障碍或机械性肠梗阻无法行肠内营养者；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）病情过重（APACHEⅡ评分）＞25分或者病情严重需要外科手术治疗；（5）在观察期间死亡的患者。

1.2 治疗方法所有患者入住院后给予常规干预，胃肠减压，静脉营养，抑制胰腺分泌，使用抗生素治疗。积极纠正电解质及酸碱平衡紊乱，给予H+质子泵抑制剂、生长抑素治疗。患者被随机分配到肠内营养组和肠外营养组。两组患者的基本资料见表1。肠内营养组纳入了27例患者，在入院生命体征平稳、血流动力学稳定后，于胃镜引导下留置鼻空肠管，将营养管放至Treitz韧带以下40～50 cm处，如果患者没有严重的肠麻痹、胃肠道出血、休克、肠瘘或者肠梗阻，即开始行肠内营养支持治疗。21例患者于入院48 h后即开始行肠内营养治疗，6例患者入院后72 h病情平稳后开始肠内营养治疗。首先给予500 mL等渗盐水缓慢鼻饲，然后根据患者有无腹痛、腹胀及生命体征的变化，逐步过渡到输入百普力等短肽类制剂，输注过程循序渐进，保持适当的温度、浓度和速度，密切关注患者进食后的反应，防止误吸。如果患者可以耐受肠内营养并且没有任何副反应，肠内营养的量逐渐调整至1 500 kCal/d。肠外营养（PN）组患者通过中心静脉置管进行营养支持治疗。肠外营养包括500 mL 20%中长链脂肪乳，复合氨基酸和糖，另外还包括各种微量元素和维生素。

1.3 观察指标分别于治疗前，治疗后第7和14天采取SAP患者外周血。外周血样本离心后分装于离心管后保存在-20℃冰箱。比较两组患者干预前后血淀粉酶、脂肪酶的变化，炎症因子CRP、IL⁃6和IL⁃8水平、内毒素水平和尿乳果糖/甘露醇（L/M）比值。评价治疗前后的APACHEⅡ评分。

1.4 统计学分析采用SPSS19.0统计软件分析急性重症胰腺炎患者的相关资料。计量资料表示为均数±标准差，采用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 两组患者的基本情况两组纳入患者治疗前的基本资料见表1。EN组纳入27例患者，男13例，女14例，年龄32～70岁，平均（49.5±3.2）岁；PN组27例，男16例，女11例，年龄 30～68岁，平均为（51.3±2.6）岁，两组患者入院时的年龄、性别、BMI、血压及血钙均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。EN组27例患者行肠内营养支持治疗过程中，出现腹胀症状者有16例，占59%，出现腹泻症状者有8例，占30%，出现导管阻塞有2例，出现误吸反流有1例。后给予调节管饲速度，促进患者胃肠动力，抗感染恢复肠道菌群等治疗措施后症状均好转。

表1 两组患者的基本资料Tab.1 Basic information of patients in two grouos ± s

表1 两组患者的基本资料Tab.1 Basic information of patients in two grouos ± s

项目年龄（岁）性别（男/女，例）BMI（kg/m2）病因（结石/高脂血症/其他，例）血压（mmHg）血钙49.5±3.2 13/14 23.5±3.4 17/6/4 125.8±14.2/81±9.6 1.73±0.4 51.3±2.6 16/11 24.2±3.1 15/7/5 120.4±13.8/76±8.3 1.65±0.3 EN组（27例）PN组（27例）

2.2 比较两组患者临床血液学指标和APACHEⅡ评分两组患者治疗1周和2周后，血淀粉酶和脂肪酶均有不同程度的降低。相比于PN组，EN组降低更为明显（P＜0.05）（表2）。治疗1周和2周后，EN组APACHEⅡ评分较PN组明显改善（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后血淀粉酶、脂肪酶及APACHEⅡ评分的变化Tab.2 Blood amylase,lipase and APACHEⅡscore changes before and after treatment in two groups ± s

表2 两组患者治疗前后血淀粉酶、脂肪酶及APACHEⅡ评分的变化Tab.2 Blood amylase,lipase and APACHEⅡscore changes before and after treatment in two groups ± s

注：与同时期PN组相比较，*P＜0.05

组别PN组EN组时间治疗前第7天第14天治疗前第7天第14天血淀粉酶（U/L）1 652±358 963±241 390±76 1 683±362 716±231*217±52*脂肪酶（U/L）4 380±1157 2 146±473 650±164 4 286±1 138 1 516±228*326±84*APACHEⅡ评分14.5±1.3 12.2±1.5 10.6±1.1 14.3±1.2 10.1±1.0*8.8±0.9*

两组患者治疗前血清炎症细胞因子IL⁃6、TNF⁃α、CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗后血清IL⁃6、TNF⁃α、CRP较前明显减低。EN组患者治疗后血清IL⁃6、TNF⁃α、CRP值明显低于PN组，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表3）。干预之前，两组患者血清内毒素水平差异无明显统计学意义（P＞0.05）。干预1周及2周后，EN组患者血清内毒素水平明显低于PN组患者（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors before and after treatment of patients in two groups ± s

表3 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较Tab.3 Comparison of serum inflammatory factors before and after treatment of patients in two groups ± s

注：与同时期PN组相比较，*P＜0.05

组别PN组EN组时间治疗前第7天第14天治疗前第7天第14天IL⁃6（pg/mL）20.85±3.73 16.49±3.17 12.51±2.14 21.23±3.82 14.91±2.06*8.45±1.47*TNF⁃α（pg/mL）54.51±5.76 40.01±3.58 22.21±3.84 53.81±6.46 35.71±3.18*15.26±2.57*CRP（mg/L）148.27±16.21 106.17±12.14 30.26±6.49 150.33±15.85 80.24±8.51*13.27±4.67*内毒素0.21±0.05 0.18±0.11 0.15±0.02 0.34±0.09 0.20±0.04*0.09±0.01*

2.3 比较两组患者干预前后尿乳果糖/甘露醇（L/M）值干预之前，两组患者尿乳果糖/甘露醇比值经过t⁃检验显示差异没有统计学意义（P＞0.05）。两组患者分别经过1周和2周干预后，EN组的L/M值明显要低于PN组（表4）。

表4 两组患者治疗前后尿乳果糖/甘露醇（L/M值）排泄率Tab.4 Lactulose and mannitol excretion ratio（L/M）in urine before and after treatment of patients in two groups ± s

表4 两组患者治疗前后尿乳果糖/甘露醇（L/M值）排泄率Tab.4 Lactulose and mannitol excretion ratio（L/M）in urine before and after treatment of patients in two groups ± s

组别PN组EN组t值P值例数27 27治疗前0.38±0.10 0.37±0.09 0.068 0.771治疗第7天0.35±0.08 0.27±0.12 7.652＜0.001治疗第14天0.33±0.13 0.13±0.08 8.172＜0.001

3 讨论

急性重症胰腺炎是临床医师面临的一大难题。该病发病急，病程进展快，如不及时处理死亡率高。肠黏膜屏障功能障碍导致的肠道细菌移位是胰腺及其他脏器感染的原因。所以，维护肠道免疫屏障功能是治疗SAP的重要方面之一。长期以来，肠外营养作为SAP治疗中最主要的营养支持手段，已经广泛应用于SAP患者的治疗中［3］。肠外营养能满足SAP患者高代谢的要求，且对胰腺无刺激作用，但是由于长期肠外营养支持治疗使患者处于长期禁食状态，会导致肠黏膜屏障功能障碍引起肠道通透性增强，进而出现菌群移位，出现肠源性感染，最终引起一系列并发症，甚至会诱发多脏器功能衰竭［5］。近年来研究表明，SAP患者早期行肠内营养支持治疗，可以维持正常的肠黏膜屏障功能，调节肠道菌群平衡，不会增加胃肠道负担，对预防肠源性感染发挥重要作用［6］。因此，保护SAP患者肠道屏障功能对于SAP的治疗具有十分重要的意义。

肠道细菌在代谢过程中会产生大量内毒素，正常情况下，肠道细菌和内毒素由于有肠黏膜屏障的存在而无法进入血液，当SPA患者肠黏膜屏障功能受损时引起肠道通透性增加，内毒素可以通过肠道黏膜进入血液［7］。所以检测血液中内毒素的水平，可以判断肠黏膜通透性有无改变，进而推测肠黏膜屏障功能有无受损。本实验中PN组和EN组两组患者治疗前血清内毒素水平无明显差异。分别治疗1周和2周后复查血内毒素，PN组明显高于EN组。说明SAP患者早期肠内营养治疗可降低血清内毒素的水平。

早期肠内营养不仅提供SAP患者基本的营养物质，同样也可以保护患者肠黏膜屏障功能。其主要是有利于肠黏膜上皮细胞修复和生长。L/M值可以用来判断肠黏膜通透性的变化。当肠黏膜屏障功能受损时，乳果糖的含量会明显增加，导致尿中L/M值增加［8］。本研究显示EN组患者的尿乳果糖/甘露醇比值明显低于PN组，表明早期肠内营养可以明显维持肠黏膜功能，降低肠黏膜通透性从而降低细菌移位，对预防肠源性感染发挥重要作用。

另外，急性重症胰腺炎患者病情加重或者出现其他脏器损伤的主要原因是全身炎症反应，而IL⁃6、TNF⁃α等细胞因子不仅是炎症反应的起始因子，也是炎症反应中的促进因素［9-10］。本研究检测了SAP患者血清炎症因子，发现治疗前两组患者炎症因子水平显著升高。治疗后的第7和14天，PN组患者血清IL⁃6及TNF⁃α水平出现降低，但是EN组的患者血清IL⁃6及TNF⁃α水平降低更明显，提示肠内营养较肠外营养可以减轻SAP患者的炎症反应，减少过度炎症反应对机体的打击。

本研究是经过营养管早期实施肠内营养，于内镜下将营养管放至Treitz韧带以下40～50 cm处进行肠内营养，可以避免胰腺刺激，较少胰液的分泌量，安全有效。研究表明，肠内刺激距离幽门越远，对于胰腺分泌的影响就会越弱，90 cm以上时对胰腺的分泌无明显影响［11］。本研究表明，SAP患者早期行肠内营养支持治疗，可以改善肠黏膜屏障功能。

目前，急性重症胰腺炎患者实施肠内营养的最佳时间仍有争议，有研究表明［12］，相比于延迟肠内营养治疗（48 h），采用早期肠内营养支持治疗（24 h内）可以明显调高SAP患者血清总蛋白及白蛋白水平，降低血清C反应蛋白及APACHEⅡ评分，缩短了患者住院时间。另外，也有研究表明［13］，入院48 h行早期肠内营养，相比于入院5 d后行肠内营养支持治疗，可以明显降低SAP患者腹内高压的发生率，改善患者的免疫功能和预后。本研究中，也有患者开始给予肠内营养治疗，尤其是鼻饲百普力的过程中，发生不耐受的现象。此时，我们调整肠内营养的入量或者待患者病情平稳后再行肠内营养治疗。这部分患者APACHEⅡ评分较高或者全身中毒症状严重。也有研究表明，对于这部分患者过早的实施肠内营养可能加重胃肠道负担，干扰机体内环境，甚至会加重患者的病情。所以，在治疗过程中，应当根据患者病情变化，待患者全身情况平稳后寻找最佳时机进行肠内营养支持治疗。治疗的核心是缩短PN的时间，及早过渡到EN。

综上所述，与肠外营养相比，早期肠内营养可以有效降低SAP患者外周血IL⁃6及TNF⁃α的水平，在控制全身炎症反应综合征的发生发展中起到一定作用。早期肠内营养还可以降低SAP患者血清内毒素的水平，维持肠黏膜屏障的功能，进而减轻肠道菌群移位的发生。另外，本研究同样有不足之处，纳入的患者数量有限，尚需要多样本、多中心的进一步深入研究，从而为临床的诊治提供更好的参考数据。