小剂量阿帕替尼联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究

陈耀成 廖亚勇 林婉明 管 静

南方医科大学附属江门市人民医院肿瘤科，广东江门 529200

甲磺酸阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实有效的小分子抗血管生成靶向药物，其高度选择性竞争细胞内VEGFR-2 的ATP 结合点，阻断下游信号通路转导，抑制肿瘤组织新血管的生成[1]。目前已经在多种晚期恶性实体瘤中作为三线或四线的用药，但是常规剂量阿帕替尼的不良反应较大[2-3]，患者耐受性差，单药抗血管生成治疗对肿瘤的有效率较低，参照抗血管生成药物贝伐珠单抗与化疗药物联合的治疗模式成功地在肠癌、肺癌、卵巢癌开展，我们研究常规剂量阿帕替尼对比小剂量阿帕替尼联合低强度化疗在经过三线或以上化疗而仍进展的晚期肿瘤中的疗效及不良反应，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选用我院2015年7月～2017年7月收治的经过三线或三线以上的治疗进展的晚期恶性实体瘤47例，包括胃癌8例、肺癌7例、肝癌5例、鼻咽癌7例、卵巢癌5例、乳腺癌8例、肠癌7例。入组条件：（1）ECOG 评分≤ 2，无其他严重基础疾病；（2）预计生存期大于6个月；（3）经组织病理学明确诊断；（4）肝肾功能、心功能正常，既往化疗未出现严重骨髓抑制；（5）经过三线或以上的化疗方案治疗后进展；（6）可测量的肿瘤病灶至少有一个；（7）无肿瘤相关的出血病史及出血倾向；（8）无未愈合伤口。两组患者在性别、体力状况评分及癌种构成中的比较均无统计学意义（P＞ 0.05） 。见表1。

表1 患者一般资料

1.2 治疗方法

入组患者随机分成两组，对照组25 例，实验组22 例，对照组使用阿帕替尼治疗，方案：甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20140103）0.75g 1 次/d，持续服用至肿瘤进展或不可耐受的不良反应；实验组使用小剂量甲磺酸阿帕替尼0.25g，1 次/d 联合低强度化疗，化疗方案：胃癌、肠癌、肝癌选用卡培他滨（正大天晴药业集团股份有限公司，H20143044）750mg/m2，2 次 /d；卵巢癌、肺癌选用紫杉醇（悦康药业集团有限公司，H20063787）100mg/m2q3w 或多西他赛（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20080366）50mg/m2q3w；乳腺癌使用卡培他滨750mg/m22 次/ 日或多西他赛50mg/m2q3w 或紫杉醇100mg/m2q3w；鼻咽癌选用顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，H20040813）20mg/m2d1 ～ 3±氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，H21020593）400mg/m2civd1 ～ 5；选择化疗方案时避免半年内使用过的药物，药物剂量较标准剂量减少25%。

不良反应处理：1 ～ 2 级不良反应，如口腔炎及手足综合症外用药物治疗；骨髓抑制使用重组粒细胞集落刺激因子或重组白介素11 治疗；高血压使用降压药物治疗。出现3 ～ 4 级不良反应停药观察，至不良反应改善至1 到2 级时重新用药，出现2 次的3 ～ 4 级不良反时减少阿帕替尼的剂量。

疗效评价：客观疗效按照RECIST1.1 版标准进行评价[4]，分为完全缓解（CR） 、部分缓解（PR） 、稳定（SD）和进展（PD），采用美国国立癌症研究所毒性判定指标（NCI-CTCAE）4.03 评价毒性反应，分为 0 ～ 4 级，其中 DCR=CR+PR+SD，ORR=CR+PR。

1.3 统计学分析

采用SPSS24.0 版软件进行统计学处理，率的比较采用Fisher精确概率法，以P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

两组均有可评价的近期疗效，对照组平均用药时间为4.8 个月（2.3 ～ 7.5 个月），实验组平均服药时间为5.5 月（2.6 ～ 8 个月），实验组平均化疗周期为3（2 ～ 5），共完成65 个化疗周期。对照组无CR及 PR，SD9 例 PD16 例，ORR 和 DCR 分别为 0（0/25）和 36.0%（9/25），实验组中无 CR，PR 4 例（1 例鼻咽癌达 dPR，2 例胃癌、1 例卵巢癌），SD6 例、PD12 例，ORR 和 DCR 分别为 18.2%（4/22）和 45.5%（10/22）。两组的ORR 比较实验组有更好的疗效，χ2=4.97，P＜ 0.05， 有显著的统计学差异，两组的DCR 比较，χ2=0.43，P＞ 0.05， 无统计学差异。见表 2。

2.2 毒性反应

两组的不良反应主要表现在乏力、纳差、口腔炎、声嘶、手足综合征、骨髓抑制、蛋白尿及高血压，两组间所有不良反应比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

3 讨论

阿帕替尼单药用于经过二线或以上方案治疗失败的晚期胃癌患者已经经过Ⅲ期临床研究的认证[5]，也是目前阿帕替尼用于晚期肿瘤的最大型Ⅲ期临床研究，此研究中ORR2.84%，DCR42.05%，与安慰组对比，其 OS 延长 2.6 月，PSF 延长 0.8 月，研究者认为OS 的延长来自于高的DCR。我们的研究中，对照组与实验组的0RR 分别为0% 与18.2%，DCR为36.0% 与45.5%，相对于上述的Ⅲ期临床研究[5]，我们的临床研究中实验组及对照组DCR 基本相似，但是实验组的胃癌、鼻咽癌及卵巢癌均有获得PR的病例，PR 病例有4 例，实验组较对照组及上述Ⅲ期[5]临床研究的ORR 均有明显提高（18.2% vs 0 vs2.84%），同时我们的研究中实验组有2 例胃癌患者获得PR，而上述临床研究[5]中164 例胃癌患者仅ORR 患者仅有3 例，提示小剂量阿帕替尼的基础上联合化疗对于部分晚期恶性肿瘤疗效较单纯使用高剂量的阿帕替尼有明显提高，而且我们的研究中除了胃癌，鼻咽癌及卵巢癌均有患者获得肿瘤PR，提示阿帕替尼有在其他肿瘤中的有效性，在临床上有广泛的使用前景。

表2 两组患者的有效率的分析

表3 两组患者不良反应情况（%）

很多临床研究均探讨抗血管生成药物作为二线或三线治疗恶性晚期肿瘤，联合化疗的疗效均较单药治疗的疗效明显提高。一项Ⅲ期临床研究证实贝伐珠单抗联合化疗在一线治疗晚期胃癌中有OS 及PFS 的获益，尽管统计学没有显著性差异[6]。作为特异性阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体-雷莫芦单抗，一项Ⅲ期临床研究雷莫芦单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇作为二线治疗晚期胃及胃食道结合部肿瘤，雷莫芦单抗联合紫杉醇组较安慰剂联合紫杉醇组明显提高中位生存期（9.6vs7.4 月；HR，0.807；95%CI，0.678 ～ 0.962；P=0.017）[7]。以上两项研究显示抗血管生成治疗联合化疗在晚期胃癌中均有生存的获益。GOG0218研究显示在晚期卵巢癌中使用抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗组有明显的PFS 延长（14.1vs10.3m，P＜ 0.01）[8]。CAIRO3 研究显示抗血管生成药物贝伐珠单抗在晚期结直肠癌的维持治疗中较单纯化疗有PFS 的获益（11.7 vs 8.5，P＜ 0.001）[9]，以上资料显示，抗血管生成药物联合化疗可以逆转化疗的耐药，对比于单纯化疗，能提高多种晚期肿瘤的有效控制率及生存期。

作为小分子抗血管生成药物阿帕替尼，其单药治疗除胃癌以外的经过二线及以上治疗的晚期肿瘤也获得良好的效果，一项研究[10]阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，获得8% 的客观有效率和68% 的疾病控制率。刘玉刚[11]研究阿帕替尼对比化疗在晚期卵巢癌中的疗效，有效率分别为62.2%、43.2%，P＜ 0.05， 阿帕替尼较化疗效果好。张桂芳等[12]研究阿帕替尼治疗晚期乳腺癌，获得33.3%的客观缓解率和66.7% 的疾病控制率。另一项研究阿帕替尼在晚期三阴乳腺癌的疗效，其客观有效率为10.7%[13]。一项阿帕替尼对于肝癌的研究显示，实验组临床缓解率为60.0%，高于安慰剂组的33.3%，P＜ 0.05， 实验组的生存期（7.2±1.6）个月长于安慰剂组的（4.4±1.3）个月，P＜ 0.05[14]，以上研究均显示阿帕替尼在多种晚期肿瘤治疗中的有效性及安全性，但上述的研究中并未有对阿帕替尼联合化疗的疗效研究，在我们的研究中，小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼作为挽救性治疗，联合化疗使用在三线或三线以上的化疗失败的患者，取得比阿帕替尼单药治疗更高的客观有效率及肿瘤控制率。王学敏等[15]研究阿帕替尼在一线治疗后进展的非鳞非小细胞治疗提示二线或三线化疗联合阿帕替尼，与阿帕替尼或单纯化疗相比，中位PFS分别是6、3.7及3个月，中位总生存期分别为9、6.5和6 个月，阿帕替尼联合化疗组对比阿帕替尼单药组及单纯化疗组均有统计学差异（P＜ 0.05），同样提示阿帕替尼联合化疗较单纯化疗及阿帕替尼治疗均有较好的疗效。尽管我们的研究病例少，但是鼻咽癌、胃癌及卵巢癌均有部分缓解病例，提示阿帕替尼联合化疗可以在多种肿瘤中取得良好的效果。可以看出，阿帕替尼联合化疗在各种实体肿瘤有广阔的应用前景。

不良反应中，最常见的不良反应为声嘶、口腔炎及乏力，其次为高血压、蛋白尿、手足综合征、骨髓抑制。两组间3 ～ 4 级的所有的不良反应均无统计学差异，且与阿帕替尼的剂量强度似乎不相关。实验组1 例卵巢癌患者在用药期间出现急性化脓性阑尾炎行手术治疗，术后出现伤口愈合延期。对照组1 例鼻咽癌患者出现鼻腔出血，而治疗前患者也有出血的病史，两组均无治疗相关的死亡病例，对照组有超过半数患者因3～ 4 度不良反应曾经停用阿帕替尼，中断时间2 ～ 7d 不等，10 例患者减量至0.5g 1 次/d，5 例患者减量至0.25g 1 次/d，实验组低剂量阿帕替尼的耐受性更好，所有的患者均能维持用药至肿瘤的进展，而对照组因不良反应而减药的比例高达60%。鉴于对照组有大出血患者，有出血倾向及出血史的患者应该避免使用阿帕替尼。对伤口的延迟愈合作用非常明显，术前术后两周应停止使用阿帕替尼。

最后，我们的研究证实小剂量阿帕替尼联合低强度化疗使用于经过三线或以上方案化疗进展的晚期肿瘤中，可以提高客观有效率，副作用较单纯靶向治疗无增加，而且小剂量阿帕替尼的耐受性更好，我们推荐小剂量阿帕替尼联合低强度化疗用于使用过三线或以上方案治疗仍进展的晚期恶性肿瘤。