黏膜相关淋巴组织国际预后指数对中国人群黏膜相关淋巴组织淋巴瘤预后的评估价值

李 晶，魏 征，梁俐繁，张雪皎，张怡安，刘 澎

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

国际预后指数(International Prognostic Index,IPI)是判断弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)预后的风险分层指标之一[1]。然而其对包括滤泡淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤在内的惰性淋巴瘤的预后价值存在争议。2017年，Thieblemont等[2]利用国际结外淋巴瘤研究组-19(International Extranodal Lymphoma Study Group-19，IELSG-19)临床试验中的401例MALT淋巴瘤患者病例资料建立了MALT-IPI。MALT-IPI对MALT淋巴瘤患者无事件生存(event free survival, EFS)、无进展生存(progression-free survival, PFS)、总生存(overall survival, OS)有较高的预测价值[2]。然而，基于欧洲患者人群建立的MALT-IPI评分系统对中国MALT淋巴瘤患者的适用性尚未得到证实。而且，目前鲜见MALT-IPI评分系统与传统IPI评分的优劣性比较。因此，本研究中评估MALT-IPI对我国MALT淋巴瘤患者的适用性，并比较IPI和MALT-IPI对MALT淋巴瘤患者预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年1月至2016年12月在复旦大学附属中山医院经病理确诊的临床资料完整的129例MALT淋巴瘤患者。回顾分析其临床资料，包括性别、年龄、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状况评分、临床分期、实验室检查(血常规、乳酸脱氢酶等)、影像学检查(PET-CT、彩超、CT、X射线等)、病理及免疫组化结果。MALT淋巴瘤依据2008年版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准[3]确诊；临床分期依据Ann Arbor分期系统[4]复核。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者接受化疗、手术、放疗、抗幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)治疗等。对Ⅰ～Ⅱ期病灶局限的患者予以手术、放疗等局部治疗，对Ⅲ～Ⅳ期及病灶不可切除的Ⅰ～Ⅱ患者予以化疗。根据2007年版国际工作组(International Working Group, IWG)修订的非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准[5]对疗效进行重新评估。

1.3 IPI评分及MALT-IPI评分 IPI评分标准[1]：发病年龄>60岁、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)大于正常上限(245 U/L)、ECOG体能状态评分2～4分、结外累及部位≥2处，每项1分；0～1分为低危，2分为低中危，3分为中高危，4～5分为高危。

MALT-IPI评分标准[2]：发病年龄≥70岁、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清LDH浓度>正常上限，每项1分；0分为低危，1分为中危，≥2分为高危。

1.4 随 访 以门诊、住院、电话等方式对患者进行随访。随访截止时间为2017年3月8日。OS：自确诊至患者因任何原因死亡或末次随访的时间；PFS：自确诊到肿瘤进展或因任何原因死亡或末次随访的时间。

1.5 统计学处理 采用SPSS 21.0软件进行数据处理。生存分析采用Kaplan-Meier法，单因素预后分析采用log-rank检验，多因素预后分析采用Cox风险模型。检验水准(α)为0.05。

2 结 果

2.1 患者基线资料 结果(表1)表明：129例患者中，女性58例，男性71例，中位发病年龄为56(22～82)岁。临床分期为Ⅰ期的患者53例(41.1%)、Ⅱ期18例(14.0%)、Ⅲ期8例(6.2%)、Ⅳ期50例(38.8%)。129例患者MALT淋巴瘤原发部位包括胃53例(41.1%)，肺33例(25.6%)，肠道8例(6.2%)，眼附属器6例(4.7%)，唾液腺5例(3.9%)，甲状腺4例(3.1%)，咽淋巴环、肝脏、肾、皮肤、乳房各2例(1.6%)，胸腺1例(0.8%)，胰腺1例(0.8%)，起病时存在多个不同结外脏器的受累5例(3.9%)，原发病灶部位无法明确3例(2.3%)。

表1 MALT淋巴瘤患者基本临床特征 n(%)

LDH：乳酸脱氢酶

2.2 治疗方案及疗效 129例患者中83例(64.3%)接受化疗，其中25例为手术后辅助化疗，2例联合放疗。58例(45.0%)患者接受包含利妥昔单抗的化疗方案。58例中，35例(60.3%)接受CHOP或CHOP样方案(环磷酰胺、蒽环类药物/脂质体多柔比星、长春地辛、强的松)，15例(25.9%)接受RC方案(利妥昔单抗、克拉屈滨)，7例R单药方案(美罗华单药)。129例MALT淋巴瘤总体完全缓解(CR)率为58.1%(75/129)，总体部分缓解(PR)率为22.5%(29/129)，总体反应率(ORR)为80.6%(104/129)，总体进展(PD)率为8.5%(11/129)。

2.3 随访及预后 129例患者中位随访26(1～378)个月，失访率10.1%(13/129)。随访期内共12例患者死亡，均因MALT淋巴瘤疾病进展而死亡。129例MALT淋巴瘤患者5年OS率为90.23%(95%CI 85.34%～99.52%)；5年PFS率为69.41%(95%CI 59.59%～81.42%)。随访期内，3例在疾病进展时发生大B细胞淋巴瘤转化。

2.4 IPI与MALT-IPI各危险分层患者的生存情况比较 结果(表2)表明：IPI危险分层及MALT-IPI危险分层存在交叉。

2.5 IPI评分及MALT-IPI评分不同危险分层患者生存情况比较 结果(表3、图1)表明：IPI评分中，低危组、中低危组、中高危及高危组5年OS率、PFS率差异均无统计学意义；MALT-IPI评分中，低危组、中危组、高危组5年OS、PFS逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 IPI评分及MALT-IPI评分各分层患者分布情况 N=129, n(%)

表3 IPI评分与MALT-IPI评分不同危险分层患者的生存情况

图1 IPI评分(A、B)与MALT-IPI评分(C、D)评估MALT淋巴瘤患者生存情况

2.6 预后因素 单因素预后分析结果显示，初诊年龄≥70岁、淋巴结受累是影响OS的不良预后因素(P<0.05)，Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期是PFS(P=0.004)的不良预后因素。采用Cox比例风险模型进行多因素预后分析，纳入分析的因素包括原发部位(胃或非胃)、多发结外脏器受侵、发病年龄≥70岁、Ann Arbor分期、淋巴结受侵、LDH>正常上限、B组症状。结果显示：发病年龄≥70岁、淋巴结受侵是影响OS的独立危险因素，Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期是PFS的独立不良预后因素(P<0.05，表4)。

表4 MALT淋巴瘤患者预后影响因素的多因素分析

3 讨 论

MALT淋巴瘤是一种临床病理特征独特的相对惰性的慢性B细胞淋巴增殖性疾病，是发病率仅次于DLBCL及滤泡淋巴瘤的常见非霍奇金淋巴瘤(NHL)，约占所有NHL的5%[6]。其临床特征和预后与以DLBCL为代表的侵袭性NHL存在较大差异。总体来说，MALT淋巴瘤发展进程较缓慢，预后良好，倾向于局限于原发部位，而较少出现远处转移。因此大部分患者在初诊时临床分期为Ⅰ～Ⅱ期，且该病患者总体生存期较长，5年总体生存率可达90%[7-8]。

20余年前建立的基于2 031例患者的分析显示，以年龄、ECOG评分、分期、LDH、结外病灶数目为基础的IPI评分系统在当时对侵袭性NHL的风险分层和预后判断具有重要意义[1]。研究[9]认为，IPI评分亦适用于低度恶性淋巴瘤的预后分层。然而，目前IPI评分对于MALT淋巴瘤这种惰性淋巴瘤的预后价值尚未明确。为了寻找更适于MALT淋巴瘤的预后模型，部分小规模回顾性研究探索了改良IPI评分系统(M-IPI)和滤泡淋巴瘤IPI评分系统(FLIPI)对MALT淋巴瘤进行预后分层的可行性和可靠性。Cortelazzo等[10]通过回顾35例边缘区淋巴瘤(MZL)患者的临床资料，验证了M-IPI评分系统对OS具有预后预测意义(M-IPI预测低危及高危组5年OS分别为87%和32%)；Heilgeist等[11]对单中心144例MZL患者进行分析，发现FLIPI具有较好的预后价值，FLIPI 0～2分及3～5分的患者5年PFS分别为92%和62%，5年OS分别为95%和62%。但相关研究成果未能得到大样本研究的进一步证实。Oh等[12]通过回顾韩国多中心205例非胃MALT淋巴瘤患者的临床资料，提出了边缘区淋巴瘤IPI评分系统(MZLIPI，该模型以淋巴结受累、ECOG评分≥2分和Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期为评分指标)，认为MZLIPI对非胃MALT淋巴瘤的PFS和OS的区分度优于IPI评分系统和FLIPI系统。但MZLIPI评分系统未能在包含胃MALT淋巴瘤的人群中得到推广。Thieblemont等[2]于2017年提出了针对MALT淋巴瘤的新IPI评分系统(MALT-IPI)。该研究基于IELSG-19国际多中心临床研究中401例MALT淋巴瘤病例，包括Ⅰ～Ⅱ期及Ⅲ～Ⅳ期的胃、非胃淋巴瘤患者，均接受利妥昔单抗单药、留可然(苯丁酸氮芥片)单药或利妥昔单抗联合留可然等不同化疗方案治疗。该研究在回顾分析了显著影响无病生存率(EFS)的主要预后因素的基础上，提出了以年龄(≥70岁)、LDH(大于正常上限)和Ann Arbor分期(Ⅲ～Ⅳ期)3个因素为基础的预后模型，并在633例MALT淋巴瘤患者队列中进行了外部验证。初步结果提示，MALT-IPI对OS、PFS、EFS的区分度良好。然而，MALT-IPI主要基于对欧洲人群的研究，其对亚洲人群尤其是中国MALT淋巴瘤患者的预后价值尚未明确。同时，MALT-IPI与传统IPI对MALT淋巴瘤预后判断意义的差别仍有待探索。因此，本研究分别采用MALT-IPI评分系统和传统IPI评分系统，对129例经病理确诊的MALT淋巴瘤病例进行预后分层并进行比较。IPI分层中，低危、中低危和中高危/高危组的5年PFS和OS虽依次下降，但3组间预后差异无统计学意义；MALT-IPI分层中，低危、中危和高危间的5年PFS和OS逐渐降低(P<0.05)。此外，MALT淋巴瘤中位发病年龄达66岁[13]。因此，MALT-IPI更符合MALT淋巴瘤的临床特征。

MALT淋巴瘤患者中位发病年龄达66岁，以结外脏器受累为主要表现，病程惰性，患者起病时一般情况通常较好[7]。此外，MALT淋巴瘤的治疗方式及常用化疗方案较DLBCL等侵袭性淋巴瘤的治疗强度小，60～70岁老年患者及ECOG高评分患者耐受性较好。而对于DLBCL等侵袭性淋巴瘤，结外病灶数目与肿瘤负荷及恶性程度密切相关，年龄及ECOG评分影响患者对高强度化疗的耐受性。相较于IPI评分系统，MALT-IPI将年龄的分界值由60岁上调为70岁，因此更适用于中位发病年龄达66岁的MALT淋巴瘤患者；同时，MALT-IPI剔除了对MALT淋巴瘤预后影响较小的ECOG评分及结外病灶数。上述可能为MALT-IPI分层对MALT淋巴瘤的预后评价较IPI评分系统更有效的原因。

值得注意的是，在本研究队列中，虽然MALT-IPI低危组5年OS优于中危组(96.9%vs89.9%)，但差异无统计学意义，与IELSG-19研究[2]结果相似，提示MALT-IPI对于低危及中危组患者的OS预后区分度不理想。可能的原因包括：(1)本研究样本量相对不足；(2)MALT-IPI基于的入组患者的治疗方式均一，而本研究队列病例的治疗方式种类较多，包括化疗、放疗、手术等；(3)MALT-IPI是基于显著影响EFS的预后因素建立的预后模型，因此对OS的预后区分度较低。

此外，虽然本研究中MALT淋巴瘤整体5年OS率达90%，但MALT-IPI高危患者的OS率仅为65.3%，5年PFS率更仅有47.2%，提示对于高危患者，应及早治疗并适当选择强度更高的治疗方案。

综上所述，本研究提示，MALT-IPI评分适用于中国人群；相较于IPI，MALT-IPI对MALT淋巴瘤具有更好的预后评估价值。近年来，研究[14-15]发现了分子遗传学因素对MALT淋巴瘤的预后及治疗有重要影响。而MALT-IPI在提出时未考虑到分子遗传学因素对预后的影响。因此，MALT-IPI评分在中国人群中有待纳入遗传学因素，扩大样本量，并进行更精确的预后风险分层，以提高其应用价值。