芬太尼透皮贴剂复合硬膜外超前镇痛对肺癌患者术后疼痛影响的临床研究

王成连 雷恩骏

【摘要】 目的：探討芬太尼透皮贴剂复合硬膜外超前镇痛对肺癌患者术后疼痛影响。方法：选取2016年6月-2017年12月在赣州市肿瘤医院行全身麻醉下开胸肺叶切除术的肺癌患者120例，按照随机数字表将其分为对照组（未使用任何超前镇痛），硬膜外组（使用硬膜外超前镇痛），芬太尼组（使用芬太尼透皮贴剂超前镇痛），联合组（使用芬太尼透皮贴剂复合硬膜外超前镇痛），每组各30例。比较围术期的疼痛视觉模拟评分（VAS）、血糖、平均血压心率积，术后血气分析、镇痛泵按压次数、肺部感染率及不良反应。结果：术后6、12、24 h，联合组VAS评分均低于对照组、硬膜外组及芬太尼组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；术后24、48 h血糖水平均升高，但联合组血糖水平均低于对照组、硬膜外组及芬太尼组（P<0.05）；联合组术中及术后平均血压心率积波动较对照组、硬膜外组、芬太尼组更加平稳正常，其中四组术中1、2 h及术后24、48、72 h比较差异均显著有统计学意义（P<0.01）；术后12 h，联合组PaO2与PaCO2均高于其他三组（P<0.05）；联合组术后镇痛泵按压次数少于其他三组（P<0.05）；对照组术后出现肺部感染患者2例，其余三组未出现；四组术后不良反应均少见，仅芬太尼组出现1例皮肤瘙痒。结论：芬太尼透皮贴剂复合硬膜外超前镇痛可有效降低肺癌患者术后疼痛，生命体征更平稳，改善术后早期呼吸功能，降低肺部感染并发症，不良反应少，是一种有效、操作简易、安全可靠的多模式联合超期镇痛方法，值得临床推广使用。

【关键词】 麻醉与镇痛； 芬太尼透皮贴剂； 肺癌； 硬膜外镇痛； 超前镇痛

Effect of Fentanyl Transdermal System Combined with Epidural Preemptive Analgesia on Postoperative Pain in Lung Cancer Patients/WANG Chenglian，LEI Enjun.//Medical Innovation of China，2018，15（13）：017-022

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Fentanyl Transdermal System combined with epidural preemptive analgesia on postoperative pain in patients with lung cancer.Method：A total of 120 patients with lung cancer underwent open lobectomy under general anesthesia in Ganzhou Tumor Hospital from June 2016 to December 2017 were selected.According to the random number table，they were divided into control group（without any preemptive analgesia），epidural group（epidural preemptive analgesia），Fentanyl group（Fentanyl Transdermal System preemptive analgesia），combined group（Fentanyl Transdermal System combined epidural preemptive analgesia），30 cases in each group.The visual analogue score（VAS），blood sugar，the average blood pressure and heart rate product in perioperative period，blood gas analysis，analgesic pump press times，lung infection rate and adverse reaction after operation were compared.Result：After operation 6，12 and 24 h，the VAS scores in combined group were lower than those of control group，epidural group and Fentanyl group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The blood glucose at 24 and 48 h increased on average，but the blood glucose in combined group were lower than those of control group，epidural group and Fentanyl group（P<0.05）.The average blood pressure and heart rate product in combined group were more stable than those of control group，epidural group and Fentanyl group，intraoperative 1，2 h and after operation 24，48，72 h，among the four groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.01）.After operation 12 h，the PaO2 and PaCO2 in combined group were higher than those of other three groups（P<0.05）.The analgesic pump press times of postoperative in combined group was less than those of other three groups（P<0.05）.There were 2 cases of pulmonary infection in control group and none in the other three groups，and the adverse reactions were rare in four groups，only 1 case in Fentanyl group had skin pruritus.Conclusion：Fentanyl Transdermal System combined with epidural analgesia can effectively reduce postoperative pain in patients with lung cancer，more stable life signs，improve early postoperative respiratory function，reduce pulmonary infection complications，and have less adverse reactions，it is an effective，simple，safe and reliable multi mode combined overdue analgesic method，and worthy to extended use in clinical.

【Key words】 Anesthesia and analgesia； Fentanyl Transdermal System； Lung cancer； Epidural analgesia； Preemptive analgesia

First-authors address：The First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.13.005

原发性支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是全世界高发的恶性肿瘤之一，《2014年世界癌症报告》统计数据显示，2012年全球大约新增180万肺癌患者，占癌症总发病的13%，159万人死于肺癌，占癌症死亡总数的19.4%，中国大约占此类病例的1/3以上[1]。极大部分肺癌治疗首选外科手术，根治性手术至今仍是唯一有可能使肺癌患者获得治愈的治疗方式[2]。手术将会对患者带来不可避免的疼痛伤害。为了减轻手术带给患者的疼痛伤害，传统的麻醉与镇痛理念在逐步地改进。随着麻醉学的发展，很多麻醉学镇痛新的概念逐渐被提出，如超前镇痛（preemptive analgesia）、預防性镇痛等。超前镇痛的镇痛理念由Crile在20世纪初提出，后经Woolf等学者的临床实验研究发展而逐渐在临床应用，原意是指在伤害性刺激发生前给予镇痛治疗，阻断伤害性刺激传入到达中枢神经系统，从而减轻伤害后疼痛[3]。超前镇痛必须充分，才能达到减轻手术带来的伤害。截至目前，有关围手术期的超前镇痛方面的研究已经成为热点，大多数以某种药物如（NSAID类）应用于手术前的超前镇痛，多模式（多种方法复合应用）的超前镇痛研究甚少，比如，应用丁丙诺啡透皮贴剂超前镇痛于全膝关节置换术，与其他药物进行了对比疗效，能有效降低围手术期的疼痛，但未与其他方法如股、隐神经阻滞对比超前镇痛的效果[4]；单一使用某种药物来进行镇痛或许需要更大的剂量，可能会出现心血管抑制等副作用，如单独使用硬膜外镇痛，需要更大剂量的盐酸利多卡因等药物才能达到镇痛目的，同时会抑制循环系统出现低血压等副作用，对围手术期患者康复不利，甚至威胁生命[5]。据了解，芬太尼透皮贴剂在国内癌痛治疗方面应用的研究报道提示镇痛效果确切可靠，特别是对中重度癌性疼痛有高效的止痛[6-7]，术后镇痛也见报道，镇痛效果较好，术后的舒适性提高，不良反应少[8-9]，但是偶见芬太尼透皮贴剂用于围手术期超前镇痛的报道，比如芬太尼透皮贴剂作为超前镇痛用于断肢再植手术可获得减轻术后疼痛的良好效果，提高断指的成活率，促进再植指功能恢复[10]。芬太尼透皮贴剂是一种经皮肤吸收途径的强阿片类药物，使用方便，低分子质量和高脂溶性，吸收良好且镇痛效果可靠稳定。因此，有望探讨多模式联合超前镇痛的方法用于全身麻醉手术患者，或许有协同镇痛作用，联合应用降低局麻药的不良反应[11]，避免单一方法的副作用，同时达到充分的镇痛效果。为此，本文探究芬太尼透皮贴剂复合硬膜外超前镇痛的方法应用于肺癌患者全身麻醉下肺叶切除手术，有效减少芬太尼及硬膜外局麻药剂量，旨在充分减轻患者围手术期疼痛，尽量避免低血压等副作用，使生命体征更加平稳，避免阿片类药物的不良反应，减少肺部感染等并发症，让患者尽早术后康复。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月-2017年12月就诊于江西省赣州市肿瘤医院实施全身麻醉下开胸肺叶切除术的肺癌患者120例，其中男84例，女36例；年龄28～70岁，平均（61.4±8.7）岁；体重45～80 kg，平均（59.0±6.8）kg。纳入标准：根据美国麻醉医师协会分级ASA Ⅰ～Ⅱ；实施全身麻醉下开胸肺叶切除术的肺癌患者。排除标准：近期（半年内）心脑血管意外、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、高血压3级、肺部感染、严重血液疾病合并内分泌疾病患者。按照随机数字表法将其分为对照组、硬膜外组、芬太尼组、联合组，每组各30例。该研究已经医院医学伦理学委员会批准，患者均自愿加入，患者及家属均知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 方法 四组患者均全身麻醉，对照组未使用任何超前镇痛；硬膜外组使用硬膜外超前镇痛；芬太尼组使用芬太尼透皮贴剂超前镇痛；联合组使用芬太尼透皮贴剂复合硬膜外超前镇痛（用药及全身麻醉与镇痛方法详见以下）。

1.2.1 术前准备 手术前1 d访视患者，除一般病史和常规指标外，还需了解患者的气道管理、肺部情况等，术前4～6 h禁饮、术前12 h禁食。

1.2.2 芬太尼透皮贴剂使用方法 术前12 h使用芬太尼透皮贴剂（西安杨森制药有限公司，国药准字H20060276，4.2 mg/贴），贴于患者健侧胸前锁骨下皮肤（皮肤无毛发、放射伤及感染等，不影响药物吸收）；芬太尼透皮贴剂开始启用25 μg/h，至手术结束取下。

1.2.3 硬膜外超前镇痛方法 选取胸椎4～5间隙做硬膜外穿刺留置硬膜外导管，注入1%盐酸利多卡因注射液（河北天成药业股份有限公司，国药准字H13022313）5 mL做硬膜外麻醉平面试验无异常表现后，术前30 min使用1%盐酸利多卡因注射液+0.375%注射用盐酸罗哌卡因（广东华润顺峰药业有限公司，国药准字H20050325）缓慢注入硬膜外腔10～15 mL。

1.2.4 全身麻醉方法 咪达唑仑注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H19990027）

0.05 mg/kg、枸橼酸芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H42022076）3～4 μg/kg、

丙泊酚注射液（西安力邦制药有限公司，国药准字H20010368）1.5～2.0 mg/kg、注射用苯磺酸阿曲库铵（上海恒瑞医药有限公司，国药准字H20061298）0.3～0.6 mg/kg进行麻醉诱导；给予0.5～1.0%七氟烷（上海百特医疗用品有限公司，国药准字H20110142）+丙泊酚注射液4～8 mg/（kg·h）+注射用苯磺酸阿曲库铵5～10 μg/（kg·min）维持麻醉，枸橼酸芬太尼注射液根据术中需要追加，维持平均动脉压（MAP）在正常范围（基础值上下20%），维持心率及心律正常，监测BIS维持在40～55，手术结束前30 min停用芬太尼，准备包扎时停用丙泊酚注射液和七氟烷，有自主呼吸时给予硫酸阿托品注射液（天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12020383）1 mg、甲硫酸新斯的明注射液（上海信谊金朱药业有限公司，国药准字H31022770）1～2 mg拮抗肌松，氟马西尼注射液（海南灵康制药有限公司，国药准字H20065771）1～2 mg静脉注射催醒。潮气量恢复至300 mL以上，呼之能睁眼，有吞咽反射，能做指令动作，拔出气管导管。术后经静脉使用枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171），一般成人2 μg/kg、术后48 h内自控镇痛泵止痛并随访。常规监测动脉血压、心率、心电图、呼气末二氧化碳、脉搏、氧饱和度等。

1.3 观察指标 比较四组术后6、12、24、48、72 h疼痛视觉模拟评分（VAS），分值0～10分，疼痛越重，评分越高；比较四组入室时及术后24、48、72 h的血糖水平；比较四组入室时、术中（1、2、3 h）及术后（6、12、24、48、72 h）平均血压心率积；四组患者术后12 h均在经鼻导管3 L/min低流量吸氧下抽取动脉血样床旁快速检测动脉血气分析，观察呼吸功能的恢复情况，包括动脉血氧分压（PaO2）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）；比较术后镇痛泵按压次数、肺部感染率及不良反应情况（呼吸抑制、皮肤瘙痒、尿潴留、恶心呕吐、肛门排气延长）。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组基线资料比较 对照组男21例，女9例；平均年龄（60.4±10.3）岁。硬膜外组男20例，女10例；平均年龄（55.7±11.6）岁。芬太尼组男22例，女8例；平均年龄（62.3±8.9）岁。联合组男21例，女9例；平均年龄（61.8±10.2）岁。四组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 四组VAS评分比较 术后6、12、24 h，联合组VAS评分均低于对照组、硬膜外组及芬太尼组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；术后48、72 h，联合组VAS评分与其他三组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 四组手术前后血糖水平比较 入室时，四组血糖水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；术后24、48 h血糖水平均升高，但联合组血糖水平均低于对照组、硬膜外组及芬太尼组（P<0.05）；术后72 h，四组血糖水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 四组手术前后平均血压心率积的比较 入室时，四组血压心率积比较差异无统计学意义（P>0.05）；联合组术中及术后平均血压心率积波动较对照组、硬膜外组、芬太尼组更加平稳正常，其中四組术中1、2 h及术后24、48、72 h比较差异均有统计学意义（P<0.01）。见表3。

2.5 四组术后动脉血气、镇痛泵按压次数、肺部感染率、不良反应率比较 术后12 h，联合组PaO2与PaCO2均高于其他三组（P<0.05）；联合组术后镇痛泵按压次数少于其他三组（P<0.05）；对照组术后出现肺部感染患者2例，其余三组未出现；四组术后不良反应均少见，仅芬太尼组出现1例皮肤瘙痒。见表4。

3 讨论

手术和麻醉对患者引起的应激将影响患者的预后，受到强烈刺激时会发生严重应激反应，由此引起各种功能和代谢异常[12]。小剂量低浓度阿片类药物可安全用于硬膜外镇痛并产生明显镇痛效果[13]，硬膜外镇痛麻醉可以减少全身麻醉用药，减少阿片类镇痛及其他镇静药的剂量，促进术后苏醒康复[14-15]。胸科肺癌手术芬太尼与局部麻醉药物应用于硬膜外麻醉具有镇痛协同作用[16]，有助于术后镇痛，减少术中出血，促进术后苏醒。芬太尼透皮贴剂属于强阿片类药物，吸收途径、代谢途径等不同。本研究结果显示，术后6、12、24 h，联合组VAS评分均低于对照组、硬膜外组及芬太尼组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；联合组术后镇痛泵按压次数少于其他三组（P<0.05）。其可能的机制是芬太尼透皮贴剂（强阿片类）镇痛与硬膜外镇痛的协同作用[17]。术后48、72 h，联合组VAS评分虽低于其他三组，但比较差异均无统计学意义（P>0.05），这与术后机体恢复及对疼痛的耐受有关。

在胸科手术中应用硬膜外麻醉镇痛很常见，硬膜外麻醉镇痛效果确切[18]，但因其并发症也诸多[19-20]，尤其对术中血压有影响，主要和阻滞的范围及患者的年龄有关系，麻醉平面越高，范围越广，血压下降越明显，高位硬膜外麻醉尤为突出，大部分需要升压药维持血压，有的需要整个手术使用升压药。其镇痛效果还受诸多因素影响，尤其是胸段高位硬膜外镇痛的开展需要娴熟的麻醉医师操作，患者个体差异（如解剖、对局麻药反应等）也可能影响镇痛效果，要达到满意的镇痛效果，需要一定的局麻药量。而有研究表明芬太尼透皮贴剂具有强镇痛作用，能抑制儿茶酚胺类物质的释放，抑制术中术后血管活性物质心血管不良反应，使循环更加平稳，其用于胸科手术的术后镇痛效果确切[21]，联合术后自控镇痛泵不会增加术后并发症，镇痛效果良好[22]。本研究结果显示，联合组术中及术后平均血压心率积波动较对照组、硬膜外组、芬太尼组更加平稳正常，其中四组术中1、2 h及术后24、48、72 h比较差异均显著有统计学意义（P<0.01），可能原因为减少了硬膜外腔局麻药量，避免了剂量过大导致血压下降。疼痛会引起机体血糖波动，手术创伤应激诱发机体分泌儿茶酚胺、皮质醇和炎性介质等胰岛素拮抗因子，促使血糖升高[23]，围手术期的血糖水平与疼痛呈正相关，疼痛程度高，血糖水平也高，血糖水平可以间接衡量疼痛程度。本研究结果显示，术后24、48 h血糖水平均升高，但联合组血糖水平均低于对照组、硬膜外组及芬太尼组（P<0.05）；术后12 h，联合组PaO2与PaCO2均高于其他三组（P<0.05）。提示良好的肺功能早期恢复，其他三组的肺功能早期恢复相对延迟，可能与术后12 h的疼痛有关，患者术后疼痛会影响呼吸功能、咳嗽排痰等，进而易出现呼吸功能减退，增加肺部感染风险。结果显示，对照组术后出现肺部感染患者2例，其余三组未出现。芬太尼透皮贴剂广泛用于癌症患者和术后镇痛，其在癌症镇痛患者引起便秘的风险低于硫酸吗啡缓释片和盐酸羟考酮缓释片[24]，芬太尼可以导致胸腹壁肌肉强直续发呼吸困难，可发生于成人、儿童和婴幼儿[25]，常发生在术中麻醉，与药物输注速度、药物剂量、年龄、严重神经系统和代谢疾病等有关[26]。芬太尼透皮贴剂一般使用剂量为37.6 μg/h（95%可信区间36.4～38.8 μg/h）[27]，本研究仅芬太尼组出现1例皮肤瘙痒，无恶心、呕吐，无呼吸抑制，无胸腹壁肌肉强直等不良反应，可能是本研究使用剂量小、不易诱发不良反应的缘故。因此，芬太尼透皮贴剂复合硬膜外超前镇痛的方法用于全身麻醉下肺叶切除术，不良反应少，此方法安全可靠。

综上所述，芬太尼透皮贴剂复合硬膜外镇痛用于肺癌肺叶切除术围手术期超前镇痛，术中术后血压心率等生命体征更加平稳，有效降低术后疼痛，镇痛效果确切，显著改善早期肺功能，与无超前镇痛相比可降低肺部感染率，术后不良反应少，安全可靠，多模式复合使用两种或两种以上的方法用于超期镇痛的效果更加优越于单一模式，研究成果值得推广应用。超前镇痛的理念在本研究中得到进一步的论证，但是要注意的是有可能受其他因素的干扰，比如血糖的检测受很多因素影响、VAS评分受主观因素影响等等。虽然受一些因素可能干扰研究的准确性，但是笔者在实验过程中尽量避免干扰因素，积极尝试探讨一种新的药物（芬太尼透皮贴剂）和多模式联合超前镇痛新的理念正是推动本研究的动机。

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（收稿日期：2018-02-09） （本文编辑：董悦）