社区居民心血管疾病血清细胞因子相关危险因素研究

殷白丁,薛 萍,杨 诺,刘 卓,唐玉立△

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院社区医疗中心，北京 100038；2.首都医科大学附属北京世纪坛医院心血管内科，北京 100038；3.黑龙江省牡丹江医学院第二附属医院心血管内科，黑龙江牡丹江 157000)

随着人民生活水平的提高，老龄化进程加快，社区居民心血管疾病(CVD)的发病率越来越高。有研究指出，CVD是老年疾病中发病率、病死率和致残率最高的疾病之一[1]。CVD属于慢性病，一旦发病需要长期服药和严格控制饮食和活动，对患者、家庭和社会造成了经济负担，严重影响患者的生存质量[2]。多项研究指出，CVD的独立危险因素包括年龄、吸烟、饮酒、糖尿病等[3-5]。目前关于血清炎症因子是否是CVD的危险因素的研究较少，本文对宏观危险因素和免疫因子危险因素进行双向调查，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年1月至2017年12月在首都医科大学附属北京世纪坛医院社区医疗中心(西城区月坛街道复兴门铁路社区卫生服务站、丰台区莲花池西里社区卫生服务站、海淀区羊坊店街道会城门社区卫生服务站、海淀区羊坊店街道北蜂窝社区卫生服务站、北京世纪坛医院铁四区医务室)管理的2 591例CVD患者作为病例组，以性别为匹配因素，选取同期在该中心进行健康体检的2 510例非CVD人群作为对照组。病例组中有脑卒中患者653例和冠心病患者1 938例。脑卒中患者均经过血管造影显示不同部位脑动脉狭窄、闭塞或扭曲而确诊；冠心病患者经冠状动脉造影及血管内成像技术确定冠状动脉狭窄或闭塞而确诊。对照组选取和病理组性别相同、年龄相近的在该中心进行体检者。所有研究对象均签署知情同意书，研究程序通过了本院的伦理审查。

1.2方法

1.2.1调查方法 对所有研究对象进行问卷调查和健康体检。调查问卷由经验丰富的社区全科医生设计，并请流行病学专业人员进行审核。健康体检包括：测量研究对象BMI，采用OMRON HEM-907电子血压计测量右上臂血压，包括收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，测量两次取平均值。取研究对象入检时静脉血2 mL，于北京世纪坛医院采用AU5800全自动生化分析仪(贝克曼库尔特，美国)测量低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)；取空腹静脉血2 mL，采用ELISA试剂盒(Sigma公司，美国)测量血清炎症因子白细胞介素1(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达水平和核转录因子(NF-κB)的表达水平。

1.2.2相关变量的定义和分类标准 吸烟史：近4年里，曾吸烟超过6个月以上。饮酒史：调查前1年内饮酒超过3次以上。糖尿病：在排除引起血糖升高的其他原因的前提下，空腹血糖大于或等于7.0 mmol/L或餐后血糖大于或等于11.1 mmol/L。

2 结 果

2.1两组研究对象相关资料单因素分析 两组研究对象BMI、SBP、DBP、HDL、TC、TG、TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP比较差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.2两组研究对象Logistic回归分析 将单因素分析具有统计学差异的变量引入非条件Logistic模型，采用似然比前进法进行分析，筛选标准α=0.10，在10个变量中，BMI、SBP、DBP、TNF-α、IL-1、IL-6、hs-CRP是社区居民心血管疾病的危险因素(P<0.05)，见表2。

表2 社区心血管疾病相关独立危险因素分析

2.3NF-κB表达水平及与血清炎症因子相关性分析 经比较，病例组血清NF-κB的表达量明显高于对照组，差异有统计学意义(t=31.742，P<0.01)，见图1。Pearson线性相关结果显示，TNF-α(r=0.248，P=0.021)、IL-1(r=0.364，P<0.01)、IL-6(r=0.197，P=0.042)均与NF-κB呈现正相关。

图1 两组研究对象血清NF-κB表达水平

2.4hs-CRP在激活NF-κB信号通路的作用分析 以hs-CRP 800 ng/mL作为阳性判定标准，结果显示hs-CRP阳性患者血清NF-κB表达量明显高于hs-CRP阴性患者，差异有统计学意义(t=3.549,P=0.001)，见图2。

图2 病例组hs-CRP不用表达亚组间NF-κB表达情况

3 讨 论

避免CVD的有效措施之一即一级预防[6]，一级预防又称为病因预防，即在疾病发生之前，通过对疾病病因的预防来预防疾病发生。有研究显示[7]，CVD发生时伴有多种炎症因子和血清生化指标的改变，因此，为了探究本社区居民CVD在血清生化指标和血清炎症因子方面的危险因素，笔者对本社区2 591例CVD患者和2 510例非CVD人群进行相关危险因素调查。Logistic回归分析结果显示，除了BMI、SBP、DBP是CVD已知且公认的独立危险因素外，TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP也是社区居民CVD的独立危险因素，提示CVD患者免疫因子水平，也存在危险因素。2017年的一项国外研究显示，肥胖患者血清炎症因子IL-1和IL-6的表达量明显高于健康患者[8]。同期，HERDER等[8]在研究中指出，CVD患者大多同时或先期患有高脂血症、肥胖或糖尿病，以上3个因素均能够在不同程度改变血流动力学指标，令血管壁受到不同程度的损伤，从而促使血管上皮细胞表达并分泌以IL-6为主的炎症因子。2016年，有研究采用C57BL/6J小鼠进行糖尿病和肥胖造模，Western blot结果显示模型组小鼠心组织中I-kBα蛋白表达水平明显降低[9]，外周血ELISA结果显示Th1型反应主要炎症因子IL-1、IL-6和TNF-α均明显高于正常对照组小鼠[10]，糖尿病和肥胖能够通过激活NF-kB通路而实现炎症因子的表达，间接证明了IL-1、IL-6和TNF-α可能是CVD的危险因素。为了进一步探究3种炎症因子的高表达与NF-κB信号通路被激活是否具有相关，本研究发现病例组血清NF-κB表达水平明显高于对照组。Pearson相关分析结果显示，NF-κB的表达与IL-1、IL-6和TNF-α存在明显正相关。hs-CRP是有肝脏表达并分泌的最早的炎症指标[11]，是最敏感的炎症指标，它能够继续诱导多种炎症细胞募集并表达分泌炎症因子。而Th1型炎症因子的表达离不开NF-κB的参与，本研究发现hs-CRP阳性患者的NF-κB的表达水平明显高于hs-CRP阴性患者。2013年一项研究显示，hs-CRP刺激293细胞24 h后血清炎症因子表达均明显升高，同时Western blot结果显示NF-κB通路接头蛋白MyD88表达升高，同时IκBα磷酸化水平增加[12]，间接证明了本研究结果的正确性。

综上所述，TNF-α、IL-1、IL-6和hs-CRP是社区居民CVD的独立危险因素，hs-CRP能够激活NF-κB通路，从而达到提高炎症因子的表达水平的作用。