依诺肝素对冠状动脉介入治疗的患者抗Xa因子活性及不良事件的影响

闫振富,豆倩云,陈 晖

(郑州大学附属郑州中心医院老年心内科，郑州 450007)

冠心病(CHD)是指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致的缺血性心脏病[1]。临床上常采用经皮冠状动脉介入治疗(PCI)来疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉，改善心肌血流灌注。Xa因子可影响内、外源性凝血途径，主要催化Ⅱ因子向Ⅱa因子转化，因此抑制患者血浆中FⅡa与FXa的活性能够达到有效的抗凝效果[2]。多年来在PCI术中抗凝剂使用的临床经验发现普通肝素有许多致命缺点[3]，而低分子肝素(LMWH)相对分子质量较小，生物利用度高，与普通肝素相比其抗凝效果稳定。本研究主要探讨依诺肝素对行PCI的患者抗Xa因子活性及术后出血事件和缺血事件的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年6月至2016年10月本院心内科住院的186例行PCI的患者，分为对照组(普通肝素组)93例和观察组(依诺肝素组)94例。纳入标准：(1)急性心肌梗死；(2)不稳定型心绞痛；(3)年龄18～75岁；(4)所有患者均自愿参加本研究，已签署知情同意书。排除标准：(1)有抗凝的禁忌证,如内脏活动性出血、活动性溃疡、外周血小板计数小于100×109/L、收缩压(SBP)>200 mm Hg或舒张压(DBP)>120 mm Hg等；(2)肝、肾功能不全，血肌酐大于或等于228 μmol/L，丙氨酸转氨酶(ALT)高于正常值3倍及以上；(3)孕妇及哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会批准。两组患者在年龄、体质量、血压、ALT、肌酐、超敏肌钙蛋白、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白、凝血酶原时间、国际标准化比值、血红蛋白、血小板及既往史方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者术前基线资料比较

续表1 两组患者术前基线资料比较

1.2方法

1.2.1采集患者基线资料 入院后记录患者年龄、性别、体质量、血压及既往病史情况，收集血常规、心肌标记物、凝血功能、肝肾功能、血脂水平、空腹血糖、肝素类型、手术路径、手术的持续时间及病变类型。

1.2.2处理方法 (1)术前3 d行规范双联抗血小板治疗，德国拜耳公司阿司匹林肠溶片100 mg/d、法国赛诺菲公司硫酸氢氨氯化格雷片75 mg/d或术前一次性给予负荷剂量双抗治疗(阿司匹林肠溶片300 mg/d、硫酸氢氨氯化格雷片300 mg/d)。(2)由术者根据患者具体情况选择经桡动脉或股动脉的穿刺路径，成功送入鞘管后，观察组经鞘管一次性给予依诺肝素1 mg/kg，对照组给予普通肝素100 U/kg，常规进行冠状动脉造影，对病变的冠脉置入药物洗脱支架，两组为同一型号支架。术中、术后不再追加肝素或低分子肝素，不进行抗凝血监测。(3)术后均按常规剂量行双联抗血小板治疗至少1个月。

1.2.3观察指标

1.2.3.1血浆抗Xa因子活性 (1)收集样本：观察组使用依诺肝素后5、30、60、90、120、150、180 min时分别采集外周静脉血2 mL注入抗凝的真空试管；(2)方法：采集的样本以1 500 r/min离心10 min，分离出上层血浆；使用全自动血凝分析仪SysmexCA1500进行测定。收集抗Xa因予活性检测结果，分析达标率。抗凝的有效性定义为患者抗Xa活性峰值大于0.5 IU/mL的比例大于95%。

1.2.3.2出血事件 包括穿刺部位出血、渗血及其他部位的出血(轻度出血包括大便潜血、牙龈出血、口腔黏膜出血、鼻腔出血及尿道出血等；重度出血包括颅内出血及消化道出血等)、非肝素皮下注射范围的淤斑形成。记录术后48 h内的出血事件。

1.2.3.3缺血事件 包括心源性休克、再发急性心肌梗死、顽固性心绞痛、有心电图改变的胸闷、胸痛、心脏停搏、新发心律失常及死亡。记录术后48 h内的缺血事件。

1.2.3.4随访 术后30 d，由专科医师进行门诊随访，比较两组患者的临床结局。心血管不良事件包括：动脉瘤、非致命的心肌梗死、非致命的脑血管事件及心源性死亡。

2 结 果

2.1两组患者冠脉病变类型及诊治资料比较 观察组1例患者发生血栓形成，复查造影时前降支近端出现局限性低密度充盈缺损，补充依诺肝素后顺利完成手术。两组患者在冠脉病变类型及诊治资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者冠脉病变类型及诊治资料比较[n(%)]

2.2观察组不同时间抗Xa因子活性比较 应用依诺肝素后5 min，所有患者抗Xa因子活性均可迅速达到0.5 IU/mL以上，而在150 min时，抗Xa因子活性出现下降，仅有91.3%患者达标，180 min时抗Xa因子活性仅有79.2%患者达标，见表3。

表3 观察组不同时间抗Xa因子活性统计数据

2.3两组患者术后48 h内出血事件比较 两组患者术后48 h内出血事件比较差异有统计学意义(χ2=4.015，P=0.041)，观察组渗血、出血、淤斑等情况均优于对照组；而缺血事件和临床结局均差异无统计学意义，见表4。

表4 术后两组患者48 h内的出血、缺血事件及30 d的临床结局比较[n(%)]

3 讨 论

LMWH是通过普通肝素制得的化合物，依诺肝素便是其中一种。依诺肝素目前已经在急性冠脉综合征(ACS)的治疗中得到了评估[4]。在大规模临床试验依诺肝素被证实优于普通肝素，成为不稳定性心绞痛(UA)/非ST抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者治疗新的选择[5]。依诺肝素较普通肝素抗Xa因子能力较强，疗效更好，能达到更好的抗凝效果，且半衰期长、生物利用度高，皮下注射给药方便。LMWH类药物主要经肾脏代谢，部分可经过肝脏代谢，还可经过粪便排出[6]，严重肾功能不全的患者禁用，以避免药物蓄积发生出血。近年来临床应用中发现，持续使用普通肝素后，停用时可能出现反跳现象，增加不良事件发生率，这也是导致冠心病患者血管再狭窄的因素[7]。而LMWH无反跳现象，其抗凝作用平稳且持久[8]。

所有LMWH类药物皮下注射时均能被注射的组织部位迅速吸收，有研究报道称通过监测血浆中抗Xa因子活性，发现其绝对生物利用度可达90%，甚至更高[9]。因此根据其代谢峰值[10]，本研究在推注依诺肝素5 min开始测定抗Xa因子活性。由于LMWH半衰期比普通肝素长，本研究每隔30 min对抗Xa因子活性进行监测。有研究发现不同的LMWH类药物通过静脉药半衰期差异显著，而通过皮下注射给药，半衰期没有显著差异[11]。依诺肝素相对分子质量最小，与其他种类LMWH比较生物利用度最高，皮下应用抗Xa因子半衰期为265 min。RIAZ等[11]通过研究证实皮下注射依诺肝素1 mg/kg，其有效抗凝活性可维持至少8 h。因此在注射依诺肝素8 h内行PCI，则无需在导管室中应用抗凝药物。在黄兆辉等[12]的研究中发现，择期PCI术中静脉推注0.5 mg/kg依诺肝素，10 min内抗Xa因子活性均可达标。本研究发现应用依诺肝素5 min，所有患者抗Xa因子活性均可迅速达到0.5 IU/mL上，而在150 min时，抗Xa因子活性出现下降，仅有91.3%患者达标，180 min时抗Xa因子活性仅有79.2%患者达标。如果患者PCI手术时间超过2 h，建议术中追加依诺肝素，以保证患者抗凝的效果，避免发生血栓事件。

马依彤等[13]发现依诺肝素与普通肝素比较，在治疗UA患者时,可降低约20%临床事件发生率。本研究发现两组患者均有穿刺处渗血、出血和淤斑，出血事件普通肝素组例数大于依诺肝素组，有统计学意义。两均以桡动脉路径为主，出血事件都为轻微出血，均未对患的预后造成影响。目前国内多数导管室首选普通肝素进行抗凝，术前或术后使用LMWH抗凝治疗，然而这种交叉用药可能造成围术期不良事件的发生。

综上所述，PCI术中应用依诺肝素能够起到有效的抗凝作用，不增加缺血事件的发生同时降低围术期的出血事件。