慢性肾功能不全对中老年非瓣膜性房颤患者全因死亡、心脑血管疾病死亡及血栓终点事件的影响*

王海军, 郭 艳, 司全金, 王玉堂

(中国人民解放军总医院南楼心内科， 北京 100853)

心房颤动(atrial fibrillation, AF)简称房颤，是临床上最常见的持续性心律失常之一，其发病率随年龄增长而增加。由于房颤可以导致脑卒中及外周动脉栓塞等严重并发症，且近年来此类并发症的发病率、致残率、致死率逐渐增加，故如何减少房颤的发作及避免房颤患者血栓栓塞性事件的发生是房颤患者管理的核心环节。

研究表明，房颤与慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency)密切相关且常合并存在[1-3]，二者可相互促进形成恶性循环。此外有研究指出，房颤合并慢性肾功能不全的患者脑卒中等血栓栓塞风险明显升高，二者的相关性存在于慢性肾病的不同分期中，以终末期肾病或已行透析治疗的患者最为显著[4]。肾功能不全究竟是房颤患者血栓事件发生的独立因素还是伴随因素，仍有争论。2010年，欧洲心脏病学会首次提出了房颤的血栓评分模型，即CHA2DS2评分。目前，众多指南广泛推荐的房颤血栓风险评分为2016年欧洲房颤管理指南在对CHA2DS2评分进一步优化基础上提出的CHA2DS2-VASc评分[评分包括血栓危险因素：年龄≥75岁(A)、脑卒中/短暂性脑缺血发作/血栓栓塞史(S)、充血性心力衰竭/左心室收缩功能异常(C)、高血压(H)、糖尿病(D)、血管疾病(V)、年龄65～74岁(A)及女性(Sc)]，该评分并未将慢性肾功能不全列为独立危险因素，更多的是将其视为评估出血风险的一项重要指标。明确肾功能不全是否为房颤血栓事件的独立危险因素，有助于更好地识别房颤高危人群，更好地进行抗凝诊疗。近年来，关于慢性肾功能不全是否独立于CHA2DS2-VASc评分之外，与血栓事件独立相关已成为热点问题[5-7]，联合应用慢性肾功能不全和CHA2DS2-VASc评分能否更有效地预测房颤患者的脑卒中风险也仍存在争论。本研究拟探讨肾功能不全是否为房颤患者脑卒中等血栓栓塞性事件、全因死亡(所有原因导致的全部死亡)、心脑血管疾病死亡等终点事件的独立危险因素，以期为房颤的抗凝治疗提供临床依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

研究对象来自2008年7月至2011年6月在我院住院治疗的中老年非瓣膜性心房颤动患者。通过查阅住院电子病历、门诊随访及电话随访等方式收集一般情况、基线疾病史、用药方案、化验检查、脑卒中等血栓栓塞性事件及死亡等终点事件。入选标准：年龄≥45岁的非瓣膜性房颤患者、随访至少6个月。排除标准：先天性心脏病，曾行房颤射频消融术、左心耳封堵术或肾脏手术，应用华法林或新型口服抗凝药物，慢性肾脏病5期，入选前3个月内发生急性心肌梗死或急性脑卒中或不能控制的严重感染的患者。

1.2 基线临床资料

由经专门培训的心内科医师采用统一标准核查、收集患者的基线资料，包括年龄、身高、体重、吸烟史、饮酒史、血压、心率、脉搏等一般情况，基线疾病史，用药情况及相关化验检查等。按照入选及排除标准，共纳入中老年非瓣膜性房颤患者825例，年龄范围为45岁至99岁，平均年龄(76.52±11.80)岁，女性占18.91%，75岁以上患者占64.73%，平均随访时间为(33.16±22.24)月，阵发性房颤患者占95.64%。

1.3 诊断及分组标准

心房颤动的诊断：基线疾病史或既往心电图或动态心电图证实为房颤心律。非瓣膜性房颤[8]定义为：房颤患者不伴有风湿性二尖瓣狭窄，未曾行机械瓣、生物瓣置换术，未曾行二尖瓣修复术。根据2013年国际肾脏组织“肾脏病：改善全球预后”(kidney disease: improving global outcomes, KDIGO)对慢性肾脏病的定义及分期，应用改良简化的MDRD(modification of diet in renal disease)公式[9]估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate)：eGFR=175×[血肌酐(μmol/L) ×0.0113]-1.234×[年龄]-0.179×0.79(女性)，按eGFR=60 ml/min/1.73 m2)将患者分为两组，即慢性肾功能不全组(eGFR<60 ml/min/1.73 m2)和对照组(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)，两组分别为174例和651例。两组中，女性分别占25.86%和17.05%，年龄分别为(80.84±9.46)岁和(75.36±12.10)岁。采用体重指数(body mass index, BMI)评定肥胖，BMI=体重/身高2(kg/m2)。记录随访过程中的首次主要终点事件及发生时间，主要终点事件包括全因死亡、心脑血管疾病死亡及血栓终点事件，血栓终点事件包括缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)及外周动脉栓塞。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料比较

根据eGFR = 60 ml/min/1.73 m2分组，可见肾 功能不全组(eGFR<60 ml/min/1.73 m2)平均年龄较对照组(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)偏高，女性偏多，随访时间较短(P<0.01)；同时肾功能不全组中冠心病、高血压、心功能不全、2型糖尿病、血栓病史、外周动脉疾病的患病率及CHA2DS2-VASc评分也高于对照组(P<0.01,P<0.05)。与对照组相比，伴有慢性肾功能不全的房颤患者的基线用药中，应用钙离子拮抗剂(59.20%vs47.77%，P=0.007)、利尿剂(52.30%vs27.34%，P<0.01)和β受体阻滞剂(68.39%vs60.22%，P=0.048)也更多，两组间服用抗血小板等药物治疗方面无统计学差异。肾功能不全组的房颤患者基线血红蛋白、肾小球滤过率水平低于对照组，而血尿素氮、血肌酐、血尿酸及脑利钠肽前体水平均高于对照组(P<0.01，表1)。

Tab. 1 Baseline characteristics of patients with non-vavular atrial fibrillation according to categories of eGFR

eGFR: Estimated glomerular filtration rate; BMI: Body mass index; AF: Atrial fibrillation; PAD: Peripheral arterial disease; TIA: Transient ischemic attack; TE: Thromboembolism; CHA2DS2-VASc score: Assigning one point each for heart failure, hypertension, diabetes mellitus, vascular disease, age 65～74 years and sex category, and two points each for age≥75 years and prior stroke; CCB: Calcium channel blocker; ARB: Angiotensin receptor blocker; ACEI: Angiotensin-converting enzyme inhibitor; NT-proBNP: N-terminal pro brain natriuretic peptide

*P<0.05,**P<0.01vseGFR≥60 ml/min/1.73m2group

2.2 随访期间死亡及血栓终点事件发生情况

入院房颤患者随访时间为12～78个月，中位数为33.5个月，随访期间共发生全因死亡209例、心脑血管疾病死亡61例、血栓终点事件139例(包括脑卒中/TIA共113例)。与对照组比较发现，伴有慢性肾功能不全的房颤患者的全因死亡率(16.98/100人年vs7.38/100人年)、心脑血管疾病死亡率(6.84/100人年vs1.72/100人年)及血栓终点事件发生率(9.67/100人年vs5.28/100人年)均明显高于对照组(P<0.01，表2，图1)。

Tab. 2 Adverse event rates for patients with non-vavular atrial fibrillation according to categories of eGFR

eGFR: Estimated glomerular filtration rate; TIA: Transient ischemic attack; TE: Thromboembolism

Fig.1Kaplan-Meier estimates of cumulative incidences of(A)all-cause death,(B)cardiac/cerebral death,(C)Stroke/Transient ischemic attack/Thromboembolism

2.3 入选的中老年房颤患者各终点事件的Cox生存分析

2.3.1 全因死亡的独立危险因素分析 将CHA2DS2-VASc评分中的危险因素与单因素分析得到的其他危险因素纳入到多因素Cox回归方程，发现年龄≥75岁(HR:4.377, 95%CI: 2.556-7.496,P<0.001)、心力衰竭(HR:1.664, 95%CI: 1.199-2.309,P=0.002)、恶性肿瘤(HR:2.282, 95%CI: 1.694-3.073,P<0.001)、服用利尿剂(HR:2.199, 95%CI: 1.640-2.948,P<0.001)及肾功能不全(HR:1.698, 95%CI: 1.258-2.293,P=0.001)是入选的中老年非瓣膜性房颤患者全因死亡的独立危险因素，而长期服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物(HR:0.562, 95%CI: 0.422-0.749,P<0.001)可减少全因死亡风险(表3)。

2.3.2 心脑血管疾病死亡的独立危险因素分析 将CHA2DS2-VASc评分中的危险因素与单因素分析得到的其他危险因素纳入到多因素Cox回归方程，发现年龄≥75岁(HR: 3.112, 95%CI: 1.230-7.874,P=0.017)、心力衰竭(HR: 4.073, 95%CI: 2.429-6.830,P<0.001)、脑卒中/短暂性脑缺血发作(HR: 1.763, 95%CI: 1.058-2.937,P=0.029)及慢性肾功能不全(HR: 2.568, 95%CI: 1.529-4.311,P<0.001)是入选房颤患者心脑血管疾病死亡的独立危险因素(表3)。

2.3.3 血栓终点事件的独立危险因素分析 同样对入选人群进行血栓终点事件的多因素Cox生存分析，发现年龄≥75岁(HR:1.599, 95%CI: 1.007-2.540,P=0.047)、脑卒中/TIA (HR:2.006, 95%CI: 1.419-2.837,P<0.001)、慢性肾功能不全(HR:1.789, 95%CI: 1.233-2.594,P=0.002)及目前吸烟(HR:2.302, 95%CI: 1.538-3.446,P<0.001)是入选的房颤患者血栓终点事件的独立危险因素(表3)。

Tab.3Hazard ratios (95% CI) for all-cause death, cardiac/cerebral death and stroke/TIA/TE among 825 patients with atrial fibrillation

Adverse eventsUnivariate modelHR95% CIPMultivariate modelHR95% CIPAll-cause death Age≥75years5.3913.237-8.980<0.0014.3772.556-7.496<0.001 Non-paroxysmal AF1.5131.096-2.0890.012 Diabetes mellitus1.4021.060-1.8530.018 Coronary heart disease1.4931.084-2.0560.014 Heart failure2.3051.684-3.156<0.0011.6641.199-2.3090.002 Stroke/TIA1.4491.089-1.9280.011 Malignancy2.7732.076-3.704<0.0012.2821.694-3.073<0.001 ACEI/ARB0.6630.504-0.8730.0030.5620.422-0.749<0.001 Diuretics2.2921.747-3.006<0.0012.1991.640-2.948<0.001 Antiplatelet drug0.6700.489-0.9180.013 eGFR<60 ml/min/1.73m22.2541.693-2.999<0.0011.6981.258-2.2930.001Cardiac/cerebral death Age≥75years4.9661.988-12.4050.0013.1121.230-7.8740.017 Diabetes mellitus1.6741.007-2.7830.047 Coronary heart disease3.0161.433-6.3440.004 Heart failure5.5533.347-9.214<0.0014.0732.429-6.830<0.001 Stroke/TIA2.1851.318-3.6240.0021.7631.058-2.9370.029 Malignancy1.8841.052-3.3760.033 eGFR<60 ml/min/1.73m23.8862.350-6.429<0.0012.5681.529-4.311<0.001Stroke/TIA/TE Age≥75 years2.1521.374-3.3690.0011.5991.007-2.5400.047 Hypertension1.6451.111-2.4340.013 Heart failure1.8021.175-2.7640.007 Stroke/TIA2.1561.486-3.126<0.0012.0061.419-2.837<0.001 Prior TE1.8921.066-3.3580.029 eGFR<60ml/min/1.73m22.0021.387-2.891<0.0011.7891.233-2.5940.002 Current smoking2.0821.402-3.090<0.0012.3021.538-3.446<0.001

AF: Atrial fibrillation; TIA: Transient ischemic attack; ACEI: Angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: Angiotensin receptor blocker; eGFR: Estimated glomerular filtration rate; TE: Thromboembolism

3 讨论

根据大量的循证医学证据及近年欧美国家的房颤管理指南，已证实许多传统危险因素与房颤患者的血栓终点事件密切相关，如已证实CHA2DS2-VASc评分内的危险因素均为预测房颤患者脑卒中等血栓终点事件的独立预测因素，临床上已常规应用该评分方法进行房颤患者的抗栓管理。另一方面，一些研究提示，其他危险因素可能也是房颤患者终点事件的独立危险因素，如有研究[10]表明，房颤与慢性肾功能不全密切相关且常合并存在。有研究显示轻、中度的肾脏功能损害(60 ml/min/1.73 m2

本研究通过对未应用抗凝药物的825例中老年非瓣膜性房颤患者的观察，发现合并慢性肾功能不全的房颤患者的全因死亡、心脑血管疾病死亡率及血栓事件发生率均显著高于未合并慢性肾功能不全的房颤患者，该结论与部分既往研究结论相仿[12,13]。有研究发现，慢性肾功能不全可以增加房颤患者心源性猝死风险及室性心律失常风险[14]。如RE-LY研究的一项亚组分析[15]随访了17951例房颤患者，发现其脑卒中、全身性栓塞及全因死亡的发生率均伴随肾功能的下降而增加。另一项研究[16]也发现，肾功能不全与房颤患者的卒中、血栓栓塞事件及出血事件密切相关。分析其原因认为，房颤及慢性肾功能不全可能通过左心房内血液淤滞、血小板激活、内皮功能障碍及慢性炎症等机制导致血栓栓塞事件的高发[8]。

此外，本研究在校正了CHA2DS2-VASc评分的危险因素及其他传统危险因素后，慢性肾功能不全仍然是入选的中老年非瓣膜性房颤患者血栓终点事件、全因死亡及心脑血管疾病死亡的独立危险因素，提示慢性肾功能不全可能是房颤患者独立于CHA2DS2-VASc评分之外的血栓风险预测因素。该结论与既往部分研究相仿，如Nakagawa等[7]也发现eGFR降低(<60 ml/min/1.73 m2)合并CHADS2评分≥2分能更好地预测全因死亡、心血管疾病死亡及卒中风险。也有研究[17]提出，即便是在血栓风险低危(CHADS2评分<2分)的房颤患者中，肾功能不全与血栓栓塞性事件及心血管疾病死亡仍然独立相关。但关于慢性肾功能不全是否为独立的血栓预测因素的问题，也有研究提出了不同意见，如Banerjee等[5]将非瓣膜性房颤患者按eGFR进行肾功能分期，结果发现通过调整CHADS2危险因素后，肾功能不全并未使随访1年时的脑卒中/血栓栓塞风险显著增加，将肾功能不全加入到CHA2DS2-VASc评分中并不能增加评分的预测效能。分析出现不同研究结果的原因，与各研究入选人群特征、入选及排除标准、应用抗凝药物情况及种族等因素不同有关。目前，现有的房颤管理指南尚未将肾功能不全列为卒中评分的独立危险因素，慢性肾脏病是否能增加CHA2DS2-VASc评分系统对卒中等血栓事件的预测价值仍期待更多的大规模研究加以证实。

本研究为单中心回顾性研究，未纳入口服抗凝药物及慢性肾脏病5期的房颤患者，可能存在选择性偏倚，故该结论能否在房颤患者中广泛适用尚不确定。此外，本研究采用基线肾功能水平进行分组，随访期间患者的肾功能水平可能发生改变从而对结果产生影响，其相关影响有待进一步探讨。

综上所述，未服用抗凝药物的中老年非瓣膜性房颤患者合并慢性肾功能不全时，其全因死亡、心脑血管疾病死亡及血栓终点事件发生率均显著升高，在校正CHA2DS2-VASc评分危险因素及其他传统危险因素后，慢性肾功能不全仍是上述终点事件的独立危险因素。提示在中老年房颤患者的治疗中，应积极评估肾脏功能，治疗慢性肾功能不全等基础疾病，准确评估慢性肾功能不全所致的额外血栓及出血风险，合理制定抗栓治疗方案，以减少血栓栓塞等事件的发生。