乌司他丁对重型脑损伤患者中心静脉血乳酸水平及脑氧代谢的影响

李军尧，李力军，刘利波

重型脑损伤是重症监护病房常见病，多由外伤引起，治疗难度大，病死率为30%～50%。该病的病情进展与脑损伤程度，即发的脑部缺氧、炎症反应等有关[1]。研究发现，重型脑损伤患者脑氧代谢失衡严重程度与预后关系密切，故改善其脑氧代谢有助于提高生存率及生活质量[2]。乌司他丁是临床应用广泛的蛋白酶抑制剂，既往研究显示，该药物有助于改善重型脑损伤预后[3]。本研究将乌司他丁应用于重型脑损伤患者并检测了其颈内静脉血乳酸(JVL)及脑氧代谢等指标变化情况，旨在研究乌司他丁对脑组织代谢的影响。现报告如下。

1 资料和方法

1.1临床资料 选取2016年4月—2017年6月解放军武汉总医院重型脑损伤92例。参照《微创神经外科学》[4]中重型脑损伤诊断。按治疗方法分为观察组和对照组，每组46例。观察组男35例，女11例；年龄(35.34±12.05)岁；受伤时间(6.95±3.06)h；颅骨骨折16例，伴有颅内血肿28例；格拉斯哥昏迷量表(GCS)[5]评分(5.06±2.39)分；交通事故32例，坠落伤14例；神经功能缺损评分(NIHSS)[6](27.35±4.15)分；心率(HR)(75.29±9.64)次/min；收缩压(SBP)(134.92±12.04)mmHg，舒张压(DBP)(84.15±11.67)mmHg。对照组男33例，女13例；年龄(36.02±13.61)岁；受伤时间(7.05±3.17)h；颅骨骨折17例，伴有颅内血肿30例；GCS(5.01±2.42)分；交通事故36例，坠落伤10例；NIHSS评分(27.14±4.28)分，HR(76.94±10.24)/min，SBP(135.39±13.28)mmHg，DBP(85.19±11.96)mmHg。2组一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该研究已获医院伦理委员会批准。

1.2纳入和排除标准 纳入标准：①GCS评分3～8分；②受伤时间≦12 h；③病前无精神障碍症；④非多发伤；⑤家属签署治疗知情同意书。排除标准：①孕产妇；②既往有脑部手术史或撞击伤等；③休克；④既往心脑血管疾病史、肺部疾病等；⑤中途转入本院治疗者；⑥肿瘤、凝血功能异常等。

1.3治疗方法 对照组：清理伤口、止血、保持呼吸道畅通、给氧、保护脑神经、平衡电解质、防治感染等基础治疗措施，部分患者行开颅手术。观察组：基础治疗措施同对照组，同期另给予注射用乌司他丁(广东天普生化医药，国药准字：H20040476)20万单位混入生理盐水50 ml，并于0.5 h内微量泵静注完毕，2次/d，治疗1周。

1.4观察指标及方法 于用药前，用药后3、5 d，测取以下指标：①JVL水平：ELISA法检测(试剂盒：上海润裕生物科技有限公司；南京德铁实验设备有限公司HBS-1096CPro酶标仪)；②颈静脉血氧饱和度(SjvO2)、桡动脉颈内静脉血氧含量差(A-vDO2)、脑氧摄取率(CERO2)、动脉血氧含量(CAO2)，采用雅培i-STAT300血气分析仪对颈静脉球部血和桡动脉血进行血气指标检测，根据检查结果计算以上4个指标。以上穿刺方法为：取患者取仰卧位，病情较重一侧颈内静脉逆行穿刺，暴露颈部，颈动脉搏动稍外侧、甲状软骨下缘作为穿刺点，颅底方向穿刺，穿刺针保持负压，待穿刺点满意后，将导管前端置于颈内静脉球部，将肝素帽套上，然后封管。③ELISA法检测血清炎症水平：肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)(试剂盒和设备同JVL测量)。统计入院28 d病死率。

2 结果

2.12组 JVL水平比较 治疗前2组JVL水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组JVL水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组重型脑损伤颈内静脉血乳酸水平比较

注：对照组采用基础治疗，观察组在对照组基础上加用乌司他丁。与用药前比较，aP<0. 05

2.22组脑氧代谢水平比较 治疗前2组脑氧代谢指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗后第3、5 d，2组SjvO2均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)，2组A-vDO2均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)，2组CERO2均低于用药前，且观察组低于对照组(P<0.05)，2组CAO2均高于治疗前，且观察组高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.32组炎症因子水平比较 2组治疗前血清炎性因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后5 d，2组炎性因子较治疗前降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 2组重型脑损伤脑氧代谢水平比较

注：对照组采用基础治疗，观察组在对照组基础上加用乌司他丁。与用药前比较，aP<0.05；与对照组比较，cP<0.05

表3 2组重型颅脑损伤炎症水平比较

注：对照组采用基础治疗，观察组在对照组基础上加用乌司他丁。与用药前比较，aP<0. 05

2.42组短期预后比较 入院28 d，对照组病死14例，病死率为30.43%，观察组病死11例，病死率为23.91%；2组病死率比较差异无统计学意义(χ2=0.494，P>0.05)。

3 讨论

重型脑损伤的治疗难度大，与多种因素有关。实验证实，脑组织损伤后细胞可释放多种神经毒素及活血管物质，导致脑组织血流动力学改变，且血管内皮细胞损伤、炎性因子激活等可导致脑组织代谢改变，引起继发性脑损伤[7]。一般而言，重型脑损伤预后与脑组织继发的缺血、缺氧严重程度有关，而脑氧代谢指标则是识别重型脑损伤患者出现脑组织缺血、缺氧常用指标[8-9]。文献报道，SjvO2、A-vDO2等脑氧代谢指标异常程度与预后呈显著相关性，因此早期通过脑氧代谢指标改变识别并纠正脑组织缺血、缺氧对改善重型脑损伤意义重大[10]。乌司他丁为胰蛋白酶抑制剂，其抑酶谱广，对蛋白酶、脂酶、水解酶等均有一定抑制作用。近年来研究显示，乌司他丁可通过抑制炎症因子的过量释放阻断炎症的瀑布反应，同时通过抑制多种酶活性，减轻缺血、缺氧时蛋白酶对组织细胞的损伤[11]。Liu等[12]将乌司他丁用于重型脑损伤，发现其能显著改善患者GCS评分，显著降低住院期间应激性溃疡病发生率。王华民等[13]研究发现乌司他丁通过改善重型脑损伤患者免疫功能，降低患者感染率。

脑氧代谢指标是提示重型脑损伤严重程度的常用指标。本研究结果显示，观察组SjvO2、A-vDO2等脑氧代谢指标在用药3 d及5 d改善程度明显优于对照组，与范利斌等[14]研究结果一致，重型脑损伤脑氧代谢的改善可能与乌司他丁改善了脑组织血供、氧供有关。

血乳酸水平是提示组织代谢状态的指标，血乳酸水平增加提示组织氧代谢差[15]。Patet等[16]研究指出，血乳酸水平对重型脑损伤患者病死率有明显影响，因乳酸的酸效应是导致脑神经元损伤的重要因素，因此主张及时纠正高乳酸状态。本研究结果显示，观察组JVL水平下降程度显著高于对照组，说明乌司他丁的使用有助下调重型脑损伤患者JVL水平，与胡学安等[17]研究稍有差异，其研究显示乌司他丁应用后48 h即可促使JVL显著下降，本研究发现，乌司他丁应用72 h后患者JVL出现显著下降。分析其原因可能与本研究纳入的重型脑损伤患者GCS评分较低有关。

综上所述，乌司他丁可加快降低重型脑损伤患者的JVL水平，改善脑氧代谢，但其作用机制有待进一步研究。