芫苓消水散联合白介素-2腹腔灌注对恶性腹水患者临床疗效及血红蛋白、白蛋白、免疫功能、血管内皮生长因子的影响*

刘艳霞 姜春状 李雪妮

（山东省威海市中医院，山东 威海 264200）

恶性腹水多由肿瘤转移所致，患者生存期短。有资料显示［1］，恶性腹水患者年生存率低于10%。目前穿刺引流、利尿剂、腹腔灌注等均是临床治疗恶性腹水常用方法，均可以缓解病情，但穿刺引流后，腹水可于短时间内生成，反复穿刺可降低患者耐受性，影响治疗效果［2］。多次使用利尿剂易产生抗药性，且易引起水/电解质紊乱，降低患者免疫力。腹腔灌注多使用化疗或生物制剂，可引起恶心、呕吐、骨髓抑制等毒副反应，因而选择安全有效的治疗方法对改善患者预后具有重要意义。近年来中医在治疗中晚期肿瘤方面发挥独特作用，可有效改善临床症状，提高生活质量［3］。芫苓消水散属本院自制方剂，具有温阳健脾、行气利水之功效。本研究在白细胞介素-2（IL-2）腹腔灌注基础上联合芫苓消水散治疗恶性腹水患者，旨在观察中西医结合治疗中晚期恶性腹水疗效，并为此类患者临床治疗方案的选择提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：西医诊断标准参考《良恶性腹水鉴别诊断》［4］中关于恶性腹水的诊断标准；中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》［5］，辨证为恶性腹水（脾虚气滞证）。纳入标准：符合上述西医、中医诊断标准者；年龄18～75岁；均为脾虚气滞证；预计生存期≥3个月；非原发性肝癌所致癌性腹水；经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。排除标准：对本研究所用药物过敏者；腹腔灌注治疗禁忌证者；妊娠及哺乳期妇女；严重心、肝、肾等重要器官功能衰竭者；生活质量Karnofsky评分＜30分者；自身有传染性或免疫系统疾病者；近2周内未接受其它抗肿瘤药物治疗者；存在认知、视听、失语等障碍者。

1.2 临床资料 选取2015年8月至2017年9月本院收治的恶性腹水患者120例，按照随机数字表法分为观察组与对照组各60例。观察组男性34例，女性26 例；年龄 35～67 岁，平均（56.49±10.24）岁；原发肿瘤中胃癌15例，乳腺癌13例，卵巢癌12例，胰腺癌11例，直肠癌9例；腹水量级中量22例，大量38例。对照组男性37例，女性23例；年龄34～69岁，平均（56.52±10.20）岁；原发肿瘤中胃癌16例，乳腺癌14例，卵巢癌13例，胰腺癌10例，直肠癌7例；腹水量级中量25例，大量35例。两组性别、年龄、原发肿瘤、腹水量级等临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组均给予西医常规治疗，包括利尿、穿刺排液等，同时给予低钠饮食，忌食油腻、刺激性、胀气食物。对照组另予IL-2腹腔灌注治疗。经B超定位行腹腔穿刺，留置中心静脉导管，尽可能引流腹水，将200万IU IL-2（规格20万IU，批准文号为国药准字S10970056，江苏金丝利药业有限公司）、10 mg地塞米松（5 mg，批准文号为国药准字H41021255，遂成药业股份有限公司）以及10 mL利多卡因（规格为5 mL，批准文号为国药准字H20043676，国药集团容生制药有限公司）灌注于腹腔内，嘱咐患者缓慢变换体位，便于药物均匀分布于腹腔，每周1次，共灌注2次。观察组在对照组基础上联合芫苓消水散：猪苓、马鞭草、茯苓皮、大腹皮、茯苓各30 g，炒苍术、赤小豆各15 g，木香、制川乌、肉桂、芫花、白芍、泽泻、盐杜仲、防己各10 g。将上述药物磨成粉末，加入适量蜂蜜调和，以肚脐为中心进行敷药，期间避开穿刺点，每日1次，连续外敷2周。

1.4 观察指标 1）中医证候积分。计算上述主症和次症积分，按照症状无、轻、中、重依次将主症记为0～6分，将次症记为0～3分，分值越高，则提示症状越严重。2）腹水疗效。参照下述疗效判定标准。3）观察治疗前后各时间段患者腹围变化情况。4）免疫功能。分别于治疗前、治疗后使用全自动生化分析仪检测患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。 5）血红蛋白（Hb）、白蛋白（ALB）、血管内皮生长因子（VEGF）。分别于治疗前、治疗后检测患者Hb、ALB、VEGF水平，采集患者空腹时外周静脉血5 mL，离心并分离血清备用，分别使用糖化血红蛋白仪、蛋白测定仪、双抗体夹心酶联免疫吸附试验法检测，严格执行说明书标准，其中试剂盒购自上海依科赛公司。

1.5 疗效标准 参照WHO腹水疗效评定标准［6］。完全缓解（CR）：腹水完全消失。部分缓解（PR）：腹水减少≥50%。稳定（SD）：腹水减少＜50%或增加＜25%。进展（PD）：腹水增加≥25%；以上症状均维持时间均≥4周。 总有效率＝（CR+PR）/总例数。

1.6 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料用“率”描述，采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组腹水疗效比较 见表1。观察组总有效率显著高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组腹水疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 见表2。治疗后两组中医证候积分显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组中医证候积分比较（分，±s）

表2 两组中医证候积分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同

组 别 n 治疗前 治疗后观察组 60 26.49±5.17 10.75±3.11*△对照组 60 26.58±5.21 13.62±3.34*

2.3 两组治疗前后腹围比较 见表3。观察组治疗3、7、14、28 d 后腹围均明显小于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后腹围比较（cm，±s）

表3 两组治疗前后腹围比较（cm，±s）

组 别 治疗7 d 治疗14 d观察组 108.69±31.14△ 97.55±34.18△对照组 113.58±30.47 102.68±33.44 n 60 60治疗前 治疗3 d 119.68±25.66 114.09±30.58△120.68±24.13 117.92±31.74

2.4 两组免疫功能比较 见表4。治疗后两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著高于治疗前，且观察组显著高于对照组（P＜0.05），两组CD8+水平显著低于治疗前（P＜0.05），且观察组显著低于对照组（P＜0.05）。

表4 两组免疫功能比较（%，±s）

表4 两组免疫功能比较（%，±s）

组 别 时 间CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+观察组 治疗前（n＝60） 治疗后对照组 治疗前45.38±6.21 45.62±5.12 25.39±2.30 1.61±0.23 52.49±7.46*△ 49.87±5.43*△ 21.44±2.29*△ 2.07±0.31*△45.29±6.14 45.41±5.20 25.47±2.36 1.65±0.21（n＝60） 治疗后47.93±7.35* 47.65±5.38* 23.32±2.06* 1.82±0.26*

2.5 两组治疗前后Hb、ALB、VEGF水平比较 见表5。治疗后两组Hb、ALB水平显著高于治疗前，且观察组显著高于对照组（P＜0.05）；治疗后两组VEGF水平显著低于治疗前，且观察组显著低于对照组 （P＜0.05）。

表5 两组治疗前后Hb、ALB、VEGF水平比较（±s）

表5 两组治疗前后Hb、ALB、VEGF水平比较（±s）

组 别 时 间 VEGF（pg/mL）Hb（g/L） ALB（g/L）观察组 治疗前 205.47±52.36（n＝60） 治疗后 112.48±27.41*△对照组 治疗前 203.65±52.14 87.14±3.20 30.31±7.28 99.67±4.18*△ 36.78±7.19*△86.59±3.26 30.25±7.32（n＝60） 治疗后 149.75±32.43*91.74±4.31* 33.46±8.22*

3 讨 论

恶性腹水多发生于中晚期各类肿瘤患者，其形成原因较为复杂，主要是肿瘤细胞阻塞隔下淋巴管，增加淋巴液流体静压，并阻碍淋巴回流，促使机体减少吸收水和蛋白，并使其潴留于腹腔。肿瘤患者多伴有营养不良，易出现低蛋白血症，从而降低血浆胶体渗透压，进而引起血浆外渗，最终形成恶性腹水［7］。此外肿瘤侵犯腹膜，损伤血管内皮功能，并通过增加血管通透性，促使血液中大分子物质渗出。有研究表明［8-9］，VEGF在恶性腹水形成中发挥重要作用，其可直接作用于血管内皮细胞，通过血管活性效应，从而提高血管通透性，加速肿瘤转移。目前IL-2腹腔灌注是治疗恶性腹水常用方法，IL-2是淋巴因子，属于生物反应调节剂，IL-2灌注于腹腔后，可提高机体IL-2水平，促使抗肿瘤细胞增殖，再加上自身抗肿瘤作用，因而可显著提高对抗肿瘤能力，并通过治疗肿瘤而达到缓解腹水的目的［10-11］。

中医学将恶性腹水归于“臌胀”“水蛊”等范畴，《内经·素问·至真要大论》中论述“诸湿肿满，皆属于脾”；《金匮要略》中指出“血不利则为水”；《血证论》中论述“血积既久，亦能化为痰水”；中医学认为该病发病机制是饮食不节、恣食肥厚、湿浊内蕴，遂成臌胀；情志失调、肝郁气滞、水湿内停，发为臌胀［12］。其中医治疗原则是健脾和胃、消肿利水。芫苓消水散属于本院经验方剂，方中猪苓性平，归于膀胱经，具有扶正祛邪、消肿利水之功效；茯苓味甘，可除湿祛寒、渗湿利水；炒苍术性温，善燥湿健脾；马鞭草性凉，归于脾经，具有活血化瘀、利水消肿之功效［13］；大腹皮性微温，可宽中理气、行水消肿；赤小豆善清热除满、通利小便；木香性温，可健脾消食、消肿止痛；制川乌可祛风除湿；肉桂善补火助阳、通经活血；芫花性温，具有泄水逐饮之功效；白芍可养血柔肝；盐杜仲性温，善补肝益肾；防己可利水消肿、祛风止痛［14］。现代药理研究表明［15］，茯苓中有效成分茯苓多糖可提高自然杀伤细胞活性，并刺激机体释放肿瘤坏死因子，从而有效对抗肿瘤侵袭，提高机体免疫功能。猪苓可抑制肾小管重现吸收水、电解质等，从而发挥利尿作用。大腹皮可刺激消化液分泌，促使患者吸收营养物质，改善营养不良症状，从而缓解水肿。泽泻中含有利尿成分，能够有效增加尿量。

本研究结果显示，观察组中医证候积分低于对照组，总有效率高于对照组，且治疗3、7、14、28 d后腹围均明显小于对照组，采用芫苓消水散联合IL-2腹腔灌注可有效改善恶性腹水患者临床症状，提高治疗效果，缩小腹围。分析原因是芫苓消水散中的茯苓、赤小豆、大腹皮等成分具有良好利水渗湿效果。免疫功能对患者预后具有重要意义，本研究于治疗后对患者免疫功能进行检测，结果显示：观察组 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平优于对照组，提示二者联合可有效提高患者免疫功能。分析原因是IL-2腹腔灌注通过外源性补充IL-2可激活自然杀伤细胞活性，增加对抗肿瘤能力。而芫苓消水散中的大腹皮、木香、白芍等具有健脾和胃之功效，可提高患者吸收营养物质能力，改善免疫功能。本研究进一步对与疾病相关的Hb、ALB、VEGF水平进行检测，结果发现，观察组Hb、ALB、VEGF水平优于对照组，提示二者联合可有效改善Hb、ALB、VEGF水平。

综上所述，采用芫苓消水散联合IL-2腹腔灌注可有效缓解腹水，改善临床症状，提高免疫功能，改善Hb、ALB、VEGF水平，并提高临床疗效。但本研究存在不足之处，其一研究样本数量有限，其二未对远期疗效追踪，今后将重视扩大研究样本数量进行深入探讨。