肠道益生菌联合人免疫球蛋白治疗重症手足口病的疗效分析及对肠黏膜屏障功能的影响

柯胜忠 张 多

(鄂东医疗集团黄石市妇幼保健院儿科,黄石 435000)

手足口病是临床上较为常见的一种传染病，由肠道病毒所致，好发于5岁以下儿童，个别重症患儿病情发展快，可继续进展为危重型而危及患儿的生命安全。目前，手足口病尚无特效治疗和预防方法，而在重症早期及时发现并有效处理，可有效控制病情，其中人免疫球蛋白(HIg)疗法是其临床上常用治疗方法之一，但仍有部分患儿疗效欠佳[1]。而肠道黏膜是病毒入侵和繁殖的主要场所，其屏障功能与机体抵御病原体入侵的能力密切相关[2]。有研究显示，肠道益生菌(IP)可以增强机体肠道免疫功能，已逐渐被应用于多种肠道感染性疾病治疗中，有利于提高治疗疗效[3]。对此，本研究通过给予重症手足口病患儿IP联合HIg治疗，探讨其对患儿疗效及肠黏膜屏障功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年6月至2017年6月我院收治的重症手足口病患儿60例，纳入标准：①经临床症状、病史、实验室、血尿常规等检查为手足口病且为重症[4]，②有血象升高、肢体抖动、易惊、精神差、高热不退等症状之一，③年龄1～5岁、无精神病病史，④签署知情同意书；排除标准：①本次治疗药物过敏史，②拒绝或中途退出本次研究，③病程>3 d或就诊前1个月有免疫、抗生素、益生菌制剂、糖皮质激素等治疗史，④有心、肝、肾等严重性疾病；本次研究已被我院伦理委员会审批且通过，依据随机数表法分为IPHIg组和HIg组，每组30例，IPHIg组：男18例、女12例，年龄1～5岁、平均(2.87±0.56)岁，病程1～3 d、平均(1.36±0.29)d，体温38.87～40.21℃、平均( 39.37±0.52)℃，HIg组：男16例、女14例，年龄1～5岁、平均(2.82±0.54)岁，病程1～3 d、平均(1.34±0.27)d，体温38.82～40.26℃、平均(39.40±0.56)℃，两组在性别、年龄、病程、体温等差异无显著统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 IPHIg组和HIg组均给予常规退热、抗病毒、水电解质平衡调节、饮食指导、维生素补充等基础治疗，对手足损害者给予莫匹罗星软膏外敷，对口腔溃疡者给予含珍珠粉和利多卡因混合糊剂涂擦，HIg组给予HIg(华兰生物工程重庆有限公司，国药准字S20113011，2.5 g/50 ml注射剂)治疗，1.0 kg/(kg·d)的HIg和250 ml的5%葡萄糖混合液静脉注射，共3 d；IPHIg组在此基础上给予IP(酪酸梭菌活菌散，青岛东海药业有限公司，国药准字S20040088，500 mg，10包)治疗，500 mg/次，3次/d，适量温水口服，共3 d。

1.2.2观察指标和标准 记录和比较两组治疗前后免疫功能、肠黏膜屏障功能和临床症状缓解、治疗疗效、不良反应等情况。(1)免疫功能指标，于治疗前后抽取空腹上臂静脉血3 ml置于无菌试管中，分离血清后取上清液采用酶联免疫吸附法检测IgA、IgG、IgM等水平；(2)肠黏膜屏障功能指标，于治疗前后抽取空腹上臂静脉血3 ml置于无菌试管中，采用改良基质偶氮显色法定量测定血浆中内毒素(ET)水平，分光光度法测定血浆中二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸(D-LA)水平；(3)临床症状缓解指标，包括体温恢复、疱疹消失、开始进食、血象恢复时间等；(4)疗效标准[5]，治疗后2 d内体温、疱疹、进食、血象等临床症状缓解为显效，2～3 d内临床症状缓解为有效，3 d后仍存在明显临床症状或无法进食或病情恶化为无效，有效率=(显效数+有效数)/总例数×100%；(5)不良反应指标，包括低热、腹部不适、恶心等。

2 结果

2.1两组IgA、IgG、IgM比较 IPHIg组和HIg组治疗前IgA、IgG、IgM基本相同，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后IgA、IgG明显高于治疗前，两组治疗后IgM明显低于治疗前，IPHIg组治疗后IgA、IgG明显高于HIg组，IPHIg组治疗后IgM明显低于HIg组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组ET、DAO、D-LA比较 IPHIg组和HIg组治疗前ET、DAO、D-LA基本相同，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后ET、DAO、D-LA明显低于治疗前，IPHIg组治疗后ET、DAO、D-LA明显低于HIg组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组临床症状缓解时间比较 IPHIg组体温恢复、疱疹消失、开始进食、血象恢复时间明显短于HIg组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4两组治疗疗效比较 IPHIg组治疗有效率明显高于HIg组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5两组不良反应比较 IPHIg组和HIg组不良反应发生率基本相同，所有不良反应者均为轻度且经休息后缓解，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表1两组IgA、IgG、IgM比较(g/L)

Tab.1ComparisonofIgA,IgG,IgMintwogroups(g/L)

GroupsCasesIgABefore treatmentAfter treatmentIgGBefore treatmentAfter treatmentIgMBefore treatmentAfter treatmentHIg group300.68±0.100.99±0.151)8.76±0.9710.24±1.321)2.58±0.321.91±0.271)IPHIg group300.67±0.091.36±0.221)8.78±0.9914.57±1.591)2.60±0.341.18±0.201)t0.4077.6110.07911.4790.23511.900P0.6930.0000.9650.0000.8540.000

Note：Compared with the before treatment of the same group，1)P<0.05.

表2两组ET、DAO、D-LA比较

Tab.2ComparisonofET,DAO,D-LAintwogroups

GroupsCasesET(EU/ml)Before treatmentAfter treatmentDAO(U/ml)Before treatmentAfter treatmentD-LA(mg/L)Before treatmentAfter treatmentHIg group300.61±0.070.55±0.061)7.34±0.784.37±0.511)14.26±2.0110.24±1.721)IPHIg group300.62±0.070.43±0.051)7.36±0.803.75±0.421)14.30±2.048.04±1.131)t0.5538.4150.0985.1400.0805.855P0.5970.0000.9520.0000.9640.000

Note：Compared with the before treatment of the same group，1)P<0.05.

表3两组临床症状缓解时间比较(d)

Tab.3Comparisonofclinicalsymptomsremissiontimeintwogroups(d)

GroupsCasesBody temper-ature recoveryHerpesdisappearanceStarteatingRecoveryof hemogramHIg group302.54±0.575.72±0.743.53±0.564.12±0.62IPHIg group301.96±0.414.41±0.652.11±0.473.08±0.54t4.5247.28510.6386.928P0.0000.0000.0000.000

表4两组治疗疗效比较[n(%)]

Tab.4Comparisonofcurativeeffectintwogroups[n(%)]

GroupsCasesExcellenceeffectiveValidInvalidEffective rateHIg group3012(40.00)10(33.33)8(27.77)22(73.33)IPHIg group3015(50.00)13(43.33)2(6.67)28(93.33)χ24.320P0.046

表5两组不良反应比较[n(%)]

Tab.5Comparisonofadversereactionintwogroups[n(%)]

GroupsCasesLow-gradefeverAbdominaldiscomfortNauseaIncidenceHIg group301(3.33)1(3.33)1(6.67)3(10.00)IPHIg group301(3.33)1(3.33)2(6.67)4(13.33)χ20.000P0.987

3 讨论

手足口病是一种由肠道病毒引起的传染病，由于小儿的免疫力较差，其传播途径快且复杂，可导致低热、皮疹、溃疡等症状，多数患儿1周左右自愈，但部分患儿可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等重症症状，如不能及时发现并加以控制而进展至危重期，可危害患儿的生命安全[6,7]。

目前，手足口病没有特异的抗病毒药物，常规采用基础治疗，多数患儿经治疗后可痊愈，而重症患儿可能由于病毒的直接损伤和免疫性损伤，临床上常需应用免疫疗法治疗[8,9]。其中，HIg疗法是一种被动免疫疗法，含有广谱抗病毒、细菌或其他病原体的抗体，通过把Ig内含有的大量抗体输给受者，可有效刺激机体产生相应的抗病原体抗体和调节T、B淋巴细胞的免疫功能，在手足口病治疗中，能通过提高机体细胞免疫和体液免疫发挥抗病毒的作用，但其作用较为短暂，加之个体差异，部分患儿的疗效较为一般[10,11]。

麻晓军、Dang等研究显示，肠道致病菌与肠道益生菌之间相互制约与依赖而维持微生态的动态平衡，其中手足口病肠道病毒主要在肠内增殖并会造成肠道菌群结构失衡，使肠黏膜屏障功能受损而通过血液传播全身，提示增强肠道免疫对治疗手足口病具有重要的临床作用[12,13]。还有研究表明，肠道益生菌可以增强肠道免疫功能，其中酪酸梭菌活菌是人体肠道内的重要原籍菌，能够分泌酪酸直接作用于肠道，促进肠黏膜大量分泌SIgA抗体而增强机体及肠道黏膜免疫屏障功能，有利于抑制病毒的复制，并能通过分泌大量酪酸修复损伤的肠黏膜和促进肠黏膜黏蛋白分泌，有利于促进肠黏膜屏障功能的恢复，还能够分泌酪酸菌素清除肠道内的有害菌及其毒素，促进肠道内其他有益菌的生长，有利于恢复肠道菌群结构平衡[14-16]。而本研究通过给予重症手足口病患儿IP联合HIg治疗，发现IPHIg组和HIg组治疗后IgA、IgG明显高于治疗前，IPHIg组和HIg组治疗后IgM、ET、DAO、D-LA明显低于治疗前，IPHIg组治疗后IgA、IgG明显高于HIg组，IPHIg组治疗后IgM、ET、DAO、D-LA和体温恢复、疱疹消失、开始进食、血象恢复时间明显低于HIg组，表明该疗法有效改善了患儿的免疫功能和肠黏膜屏障功能，促进了患儿临床症状的快速缓解，有利于提高对患儿的治疗作用。这可能是由于ET、DAO、D-LA是用来评价肠道黏膜屏障功能的重要指标，在肠道黏膜损伤时，可被大量释放至血浆中，导致在血浆中的含量显著升高，因此其水平上升可提示肠黏膜屏障功能受损[17,18]。而在本研究给予重症手足口病患儿联合IP(酪酸梭菌活菌散)治疗后，其有效成分酪酸梭菌CGMCC0313.1分泌了大量的酪酸，不仅有效修复了肠道病毒侵袭损伤的肠黏膜，表现为ET、DAO、D-LA水平改善，还建立了生物保护屏障而有效抑制和阻止了肠道内病毒突破肠黏膜屏障而入血，并可直接作用于肠道而改善了肠黏膜免疫功能，表现为IgA、IgG、IgM水平改善，有利于增强吞噬细胞活性而有效抑制了肠道病毒的复制，从而促进了患儿临床症状的改善。

同时，本研究中IPHIg组治疗有效率为93.33%，明显高于HIg组的73.33%，进一步说明了IP联合HIg治疗重症手足口病患儿的有效性，提高了患儿的治疗疗效。此外，本研究中两组不良反应发生率基本相同且均<15.00%并为轻度，提示IP联合HIg治疗重症手足口病具有良好的安全性。

综上所述，IP联合HIg治疗有效改善了重症手足口病患儿的免疫功能和肠黏膜屏障功能，有利于快速缓解临床症状、提高治疗疗效，且具有良好的安全性，为临床提供了新的治疗方法和新的思路。而因酪酸梭菌活菌散为活菌制剂，在患儿用药过程中，需在其监护人监护下使用，并需向患儿家长告知清楚，用药时水温不得高于40℃，以免影响药效。