经颅超声对我国帕金森病患者的诊断价值: Meta分析

2018-08-21胡钰茗全凤英

中国医学影像技术 2018年8期

胡钰茗，刘娟，全凤英

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016)

帕金森病(Parkinson disease， PD)是一种中老年常见的中枢神经系统变性疾病，以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和步态姿势异常为主要临床特征，其主要病理改变是中脑黑质致密部选择性的多巴胺能神经元变性脱失。随着人口老龄化逐渐加重，PD发病率相应增加，给社会和家庭带来严重的负担，我国65岁以上老年人PD的发病率约为1.7%[1]。目前诊断PD仍以临床症状为主要依据，但PD发病早期临床症状往往不明显，延误最佳治疗时机[2-3]。经颅超声(transcranial sonography， TCS)检查便捷、无创、无辐射且价格低廉，于1995年首次应用于PD的诊断[4]。TCS主要通过观察PD患者黑质的回声改变情况判断黑质的功能状态，从而辅助临床诊断PD。本研究采用Meta分析方法，汇总分析国内有关TCS诊断PD的研究结果，综合评定TCS对PD的诊断价值，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准纳入标准：①国内外公开发表的有关TCS诊断PD的研究，截止至2017年11月；②以临床诊断为金标准；③研究对象为我国患者；④可直接提取或间接获得四格表数据；⑤中文文章来源于中国科技论文统计源期刊。排除标准：①文摘、综述、评论及动物实验等；②无法获取四格表数据；③样本量小于30；④非中英文文献。

1.2 检索策略计算机检索自建库至2017年11月间PubMed、Cochrone图书馆、CNKI和中国生物医学文献数据库中公开发表的相关文献，采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。由2名研究者分别对纳入文献进行补充筛查。英文检索词包括transcranial sonography、transcranial ultrasound、TCS、diagnosis、Parkinson disease；中文检索词包括超声、经颅超声、TCS、帕金森病、诊断。

1.3 文献筛查、数据提取及质量评价由2名研究者根据纳入、排除标准，并按照系统综述和荟萃分析优先报告(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses, PRISMA)流程独立完成文献筛查和数据提取，各自获取1份数据，并对2份数据进行交叉对比，若存在异议，则与第3名研究者讨论，最终达成一致。提取的主要内容包括第一作者、发表年、样本量、患者年龄、诊断标准、阈值、真阳性(true positive, TP)、假阳性(false positive, FP)、真阴性(true negative, TN)和假阴性(false negative, FN)例数。采用诊断性试验准确性评价工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies, QUADAS)评价入选研究的质量，分别以“是”“否”“不清楚”3个标准对每一项研究的14项条目进行质量评价[5]。

1.4 统计学分析采用Meta-disc 1.4软件进行异质性分析。诊断试验中的异质性由阈值效应和非阈值效应所引起。通过计算敏感度与(1-特异度)对数的Spearman相关系数检验是否存在阈值效应，P≥0.05表示不存在阈值效应。通过诊断比值比的Cochrane-Q检验判断非阈值效应，若I2≥50%，表明研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析；若I2<50%，表明研究间存在同质性，则采用固定效应模型。对于研究间存在的异质性，通过Meta回归分析以探究异质性来源。计算TCS诊断PD的汇总敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比及其95%CI，并采用综合受试者工作特征(summary receiver operating characteristics， SROC)曲线，获得AUC及Q指数。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征通过计算机检索获得相关文献677篇。根据PRISMA筛选流程，排除数据库间重复文献72篇；通过筛查标题和摘要，剔除不符合纳入标准的文献556篇；详细阅读全文后，排除34篇，其中非病例对照研究26篇，非中国科技论文统计源期刊来源的中文文献5篇，无法获取四格表数据的文献2篇，数据重复的文献1篇。最终共纳入相关文献15篇[3,6-19]，其中英文文献3篇[17-19]，中文文献12篇[3,6-16]；共包含1 131例患者，发表年份为2010—2017年，样本量为30～201，9篇[6,8,10-14,17,19]样本量≥50，6篇[3,7,9,15-16,18]样本量<50；11篇文献[3,6-9,12,14-17,19]采用英国帕金森病协会脑库(以下简称英国脑库)标准诊断PD，4篇[10-11,13,18]采用中华医学会标准；12篇[6-8,10-16,18-19]以黑质强回声面积=20 mm2为阈值诊断PD，1篇[17]以18 mm2为阈值，2篇[3,9]未提及PD诊断阈值。纳入文献的一般特征见表1。

2.2 异质性分析Spearman相关分析显示P=0.458，表明不存在阈值效应引起的异质性。诊断比值比Cochrane-Q检验显示I2=65.6%，因此采用随机效应模型进行分析。对于研究间存在的异质性，根据样本量(≥50或<50)、诊断标准(英国脑库诊断标准或中华医学会诊断标准)、阈值(20 mm2或非20 mm2)进行Meta回归分析，结果显示样本量[相对诊断比值比为4.33，95%CI为(1.66，11.28)，P=0.005 9]可能是产生非阈值效应异质性的主要来源。

表1 15篇纳入文献的一般特征

注：—：未提及

2.3 效应量的分析 15篇纳入文献中，TCS诊断PD的敏感度范围为0.62～0.93，特异度范围为0.50～0.94。TCS诊断PD的汇总敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比及其95%CI分别为0.78(0.76，0.81)、0.85(0.83，0.88)、5.46(4.01，7.44)、0.22(0.17，0.29)和27.15(16.96，43.46)；SROC的AUC为0.904 9，见图1；Q指数为0.836 5，见图2。

因样本量是产生异质性的主要原因，故根据样本量进行了亚组分析。样本量≥50的文献的汇总敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比及其95%CI分别为0.76(0.73，0.78)、0.84(0.80，0.86)、4.45(3.15，6.29)、0.28(0.21，0.36)和17.45(11.04，27.58)，SROC的AUC为0.870 4，Q指数为0.800 9；样本量<50的文献的汇总敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比及其95%CI分别为0.88(0.83，0.92)、0.90(0.85，0.93)、7.96(5.21，12.18)、0.14(0.10，0.20)和69.38(36.98，130.18)，SROC的AUC为0.950 7，Q指数为0.891 4。

3 讨论

PD是一种常见的神经变性疾病，目前我国PD患者人数约200万，且每年新发病例约10万人，随着我国逐渐步入老龄化社会，该病发病率将会随之继续上升[20]。Becker等[4]描述了PD患者TCS上黑质呈高回声表现。随着超声技术的不断发展，TCS已成为比较成熟的神经影像学检查技术，也越来越多地用于对PD的诊断。我国也对该领域进行了部分研究，但研究结果存在差异。本研究采用Meta分析方法进行系统分析，以期为临床实践提供循证医学依据。

本研究共纳入15项研究，包含1 131例PD患者。TCS诊断PD患者的敏感度范围为0.62～0.93，特异度范围为0.50～0.94。本研究汇总分析结果显示，国内TCS诊断PD的汇总敏感度和特异度分别为0.78和0.85，存在一定漏诊率(22%)和误诊率(15%)。似然比是反映敏感度和特异度的复合指标，不受患病率的影响，可全面反映诊断试验的价值。本研究的汇总阳性似然比和阴性似然比分别为5.46和0.22，即PD患者经TCS诊断为阳性的概率是非PD患者的5.46倍，而正确排除PD的可能性是漏诊可能性的4.55倍，表明TCS对PD的判别效果较好。SROC曲线的AUC和Q指数反映诊断试验的准确性。本研究中，AUC为0.904 9，Q指数为0.836 5，提示国内采用TCS诊断PD的准确性较高。

本研究纳入的15项研究经分析显示存在一定异质性，主要由非阈值效应产生，可能在一定程度上影响本研究结论的可靠性。本研究发现样本量可能是产生非阈值效应异质性的主要来源，遂根据样本量大小(≥50或<50)进行亚组分析，结果显示样本量<50的研究间的同质性较好，且诊断价值优于样本量≥50的研究(AUC分别为0.950 7和0.870 4)。分析其原因：①PD为临床诊断，缺乏客观指标，研究者的主观性可能会导致纳入研究的病例存在偏倚；②不同研究间PD患者的年龄、病程不同，严重程度亦不同，可能是异质性产生的一个来源；③对照组的来源不同，有的来源于社区，有的来源于医院就诊的非PD患者；④评价影像学资料的医师资质及超声诊断设备不同，可能影响对结果的判读。