阿魏酸哌嗪联合血液透析治疗肾综合征出血热致急性肾衰竭的系统评价

陈 昆，黄 婷

(1.西南医科大学附属医院药学部，四川 泸州 646000；2.西南医科大学附属口腔医院修复科，四川 泸州 646000)

肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)又称流行性出血热，是由汉坦病毒引起的，以鼠类为主要传染源的一种自然疫源性疾病，临床上以发热、休克、充血、出血和肾损伤为主要表现，典型临床经过分为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期及恢复期等5期[1-3]。HFRS主要在亚洲和欧洲流行，每年约有100 000例HFRS患者，其中大多数在中国、韩国和俄罗斯，而我国HFRS的发病率居全球首位，约占全球发病患者数的90%[4-6]。HFRS病理特征主要为血管内皮细胞受损，继而诱发小动脉、小静脉及毛细血管受损，引发血管内皮变性、肿胀甚至坏死，导致全身重要器官衰竭[7]。急性肾衰竭是HFRS最常见和最严重的并发症，常导致患者死亡，尤其是少尿期患者；血液透析是急性肾衰竭的常规治疗方案[8]。阿魏酸哌嗪是啡肽类内皮素受体拮抗剂，具有显著控制血浆内皮素水平和修复血管损伤的作用，可与血液透析联合治疗HFRS引发的急性肾衰竭[9-13]。目前，尚无阿魏酸哌嗪联合血液透析治疗HFRS引发急性肾衰竭循证证据的支持。因此，本研究试用文献荟萃分析(Meta分析)方法，对阿魏酸哌嗪联合血液透析治疗HFRS致急性肾衰竭的疗效和安全性进行系统评价，为临床合理用药提供相关证据基础。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验，文种限中英文。

1.1.2 研究对象：(1)符合HFRS致急性肾衰竭诊断标准，性别、人种不限；病程≤12 d；血清汉坦病毒免疫球蛋白M抗体阳性。(2)排除合并心、肝、肺及脑等其他重要脏器功能不全者；排除合并恶性肿瘤、严重感染或出血倾向者；排除对阿魏酸哌嗪有过敏史者；排除低血压休克未纠正者。

1.1.3 干预措施：观察组为常规药物+常规血液透析+阿魏酸哌嗪片联合治疗；对照组为常规药物+常规血液透析治疗。

1.1.4 结局指标：治愈率；死亡率；血浆内皮素下降幅度；血清肌酐(SCr)下降幅度；血尿素氮(BUN)达标时间；尿蛋白消失时间；不良反应发生率。

1.1.5 排除标准：非随机对照试验、动物实验及细胞学试验等基础研究；综述、病例报告及会议论文等；重复发表的文献；数据不完整或无法获取所需数据的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、维普数据库、万方数据库、Pubmed、EMbase及the Cochrane Library等数据库，检索时间均为建库至2017年6月。针对不同的数据库制订相应的检索策略，并辅以手工检索会议资料和追溯纳入文献的参考文献。中文检索词包括“阿魏酸哌嗪”“血液透析”“肾综合征出血热”及“急性肾衰竭”等；英文检索词包括“piperazine ferulate”“hemodialysis”“hemorrhagic fever”及“acute renal failure”等。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者根据纳入与排除标准筛选文献并提取资料，包括：基本情况，如年龄、性别、干预措施、结局指标、失访及不良反应等；偏倚风险评估指标，如具体随机分配方法、盲法、分配方案隐藏、选择性报告研究结果及结果数据完性等。

1.4 方法学质量评价

根据Cochrane系统评价指导手册5.1.0[14]推荐的偏倚风险评价工具和标准，对纳入的研究进行偏倚风险评估。评估指标包括以下6项：具体随机分配方法、盲法、分配方案隐藏、选择性报告结果、结果数据完整性及其他偏倚来源。

1.5 统计学方法

1.5.1 效应量选择：若需要分析的指标是二分类变量则采用比值比(OR)、相对危险度(RR)或者危险差(RD)为合并统计量；若需要分析的指标是数值变量，可选用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)为合并统计量，各效应量均以95%置信区间(CI)表示。

1.5.2 异质性检验：如果异质性检验结果为P>0.10时，可认为多个同类研究不存在异质性，采用固定效应模型计算合并统计量。如果异质性检验结果为P≤0.10时，可认为多个同类研究存在异质性，应首先应分析导致异质性的原因，如设计方案、测量方法、用法与用量、年龄、性别及疗程等因素是否相同。针对上述引起异质性的原因，可以采用亚组分析来计算合并统计量。如果采用亚组分析后仍然存在异质性，则采用随机效应模型进行合并统计量的计算。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献的基本特征

通过计算机初步检索到文献34篇，去重后得到25篇，然后根据纳入与排除标准进行初筛得到9篇，仔细阅读全文后进一步筛除4篇文献，最终纳入符合要求的文献5篇[9-13]。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的偏倚风险评估结果

纳入研究的偏倚风险评估结果见表2，偏倚风险图见图1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治愈率：3篇文献[9-11]报告了治愈率，异质性检验结果显示，χ2=2.39，P=0.30>0.10，I2=16%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的治愈率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.19，95%CI=1.09～1.30，P<0.000 01)，见图2。

2.3.2 死亡率：3篇文献[9-11]报告了死亡率，异质性检验结果显示，χ2=1.32，P=0.52>0.10，I2=0%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者的死亡率明显低于对照组，差异有统计学意义(RR=0.35，95%CI=0.14～0.86，P<0.02)，见图3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved studies

表2 纳入研究的偏倚风险评估结果Tab 2 Results of evaluation on bias risk of involved studies

图1 纳入研究的偏倚风险图Fig 1 Chart of bias risk of involved studies

2.3.3 血浆内皮素下降幅度：4篇文献[9-11，13]报告了血浆内皮素下降幅度，异质性检验结果显示，χ2=0.01，P=1>0.10，I2=0%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者血浆内皮素下降幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=-11.05，95%CI=-17.46～-4.65，P<0.000 7)，见图4。

图2 两组患者治愈率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of cure rates between two groups

图3 两组患者死亡率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of mortality between two groups

图4 两组患者血浆内皮素下降幅度比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of decreasing amplitude of plasma endothelin between two groups

2.3.4 BUN达标时间：5篇文献[9-13]均报告了BUN达标时间，异质性检验结果显示，χ2=33.03，P<0.000 01，I2=88%，提示各项研究间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者BUN达标时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-3.13，95%CI=-3.51～-2.76，P<0.000 01)，见图5。

图5 两组患者BUN达标时间比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta analysis on the comparison of time required of BUN level for reaching the standard between two groups

2.3.5 尿蛋白消失时间：5篇文献[9-13]均报告了尿蛋白消失时间，异质性检验结果显示，χ2=35.7，P<0.000 01，I2=84%，提示各项研究间异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者尿蛋白消失时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-3.46，95%CI=-4.37～-2.56，P<0.000 01)，见图6。

图6 两组患者尿蛋白消失时间比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta analysis on the comparison of disappearance time of urine protein between two groups

2.3.6 SCr下降幅度：3篇文献[9-10，13]报告了SCr下降幅度，异质性检验结果显示，χ2=0.05，P=0.98>0.1，I2=0%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，观察组患者SCr下降幅度明显高于对照组，差异有统计学意义(MD=-213.79，95%CI=-230.34～-197.24，P<0.000 01)，见图7。

图7 两组患者SCr下降幅度比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta analysis on the comparison of decreasing amplitude of SCr between two groups

2.3.7 不良反应发生率：3篇文献[10-12]报告了不良反应发生率，异质性检验结果，χ2=2.30，P=0.32>0.1，I2=13%，可认为各项研究具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(RR=0.57，95%CI=0.28～1.15，P=0.12)，见图8。

图8 两组患者不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of Meta analysis on the comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups

3 讨论

传统医学认为，HFRS属“温病”范畴，主要发生邪热郁遏营血，出现迫血妄行、瘀阻脉络等病理改变，以卫气营血为辨证施治纲领，并结合六经、三焦和脏腑辨证进行施治[15-16]。临床研究报道，与单纯西医治疗比较，中西医结合治疗HFRS具有病程缩短、临床症状改善快和疗效显著等优点[16-18]。阿魏酸哌嗪是当归、川芍等中药的有效成分阿魏酸的哌嗪盐衍生物，具有抗炎、抗血栓形成、抗衰老及调节人体免疫功能等作用，临床常用于心脑血管疾病、肾小球疾病的治疗[19]。

本次Meta分析结果显示，观察组患者的治愈率、死亡率、血浆内皮素下降幅度、SCr下降幅度、BUN达标时间及尿蛋白消失时间等疗效指标均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，最常见的不良反应有恶心、呕吐及低血压等，无不良反应导致死亡的案例。提示，阿魏酸哌嗪联合血液透析能够有效治疗HFRS致急性肾衰竭，保护肾功能，改善患者预后，且不良反应发生率低，患者耐受好。

但是，本研究只纳入了5篇文献，共466例患者，样本量相对较少；仅3篇文献描述了具体随机分配方法，所有文献均未提及是否实施分配隐藏，均未采用盲法；效应量可能会被夸大或缩小，从而影响结果的可靠性。此外，本研究只纳入以中文形式发表的文献，可能存在一定的发表偏倚。目前缺乏关于阿魏酸哌嗪联合血液透析治疗HFRS致急性肾衰竭的高质量的随机对照试验，因此，还需要国内外学者开展更多的临床研究，为临床合理用药提供更科学可靠的循证证据。