丙泊酚用于剖宫产术全身麻醉对新生儿Apgar评分影响的系统评价

宋 捷，邱 峰，刘 宇，曾 钰

(重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400010)

丙泊酚为一种适用于诱导麻醉和维持全身麻醉的短效静脉麻醉药，其药品说明书中明确表示可能引起新生儿抑制，禁用于产科麻醉，而剖宫产术全身麻醉常规推荐使用硫喷妥钠。 2013年，英国产科麻醉协会关于剖宫产术全身麻醉药选择的调查结果显示，虽然93%的被调查者选择硫喷妥纳，但有58%的被调查者支持丙泊酚用于诱导麻醉[1]。由于硫喷妥钠在许多地区已无药可用[2-3]，临床不得不超说明书使用丙泊酚作为剖宫产术麻醉用药，存在较大风险。基于此，本研究采用文献荟萃分析(Meta分析)方法，系统评价丙泊酚用于剖宫产术全身麻醉对新生儿Apgar评分的影响，以期为临床决策提供证据，降低用药风险。

1 方法

1.1 纳入与排除标准

(1)纳入标准。①研究类型：随机对照试验(包括随机和半随机)，语种限制为中英文。②研究对象：按美国麻醉医师协会(American society of anesthesiologists，ASA)分级标准为Ⅰ—Ⅱ级，需全身麻醉下行剖宫产术的妊娠期妇女。③干预措施：观察组采用丙泊酚实施诱导麻醉，其他药物(如肌松药)不限，支持措施不限；对照组采用其他麻醉药行诱导麻醉，其他干预措施与观察组相同。④结局指标：新生儿Apgar评分。(2)排除标准：①采用2种以上麻醉药从而影响结果评价的；②断脐后使用丙泊酚的；③观察组为丙泊酚全身麻醉但对照措施为硬膜外、蛛网膜下腔或两者联合麻醉的；④结局指标报告形式差异巨大无法合并数据的。

1.2 检索策略

系统检索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊数据库(VIP)和万方数据库，检索时限为建库至2017年8月。中文检索词包括“丙泊酚”“异丙酚”“剖宫产”及“产科”等；英文检索词包括“obstetric”“cesarean section”及“propofol”等。同时检索纳入研究的参考文献以获得未发现的相关研究。

1.3 文献筛选及资料提取

阅读文献的文题和摘要进行初筛，排除不相关的文献后，进一步阅读全文进行复筛，以确定文献最终是否纳入。按照设计好的资料提取表提取资料，提取内容包括：①纳入研究的题目、第一作者及发表年份；②研究的样本量、患者年龄及各组用药情况；③新生儿Apgar评分的测量数据；④质量评价所需的关键要素。以上工作由2名研究员背对背独立完成，如遇分歧经由第三方讨论后解决。

1.4 质量评价

对Meta分析结果，采用GRADE标准对各个结局指标行证据质量评价[4]，包括研究局限性、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5个方面，流程严格遵循GRADE handbook进行，全部结果采用GRADE证据概要表展示。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差(MD)为效应指标，计数资料采用相对危险度(RR)为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(CI)。采用卡方检验判断各研究间的统计学异质性，结合I2定量判断异质性的大小。若无统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若有，则采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征

获得非重复中英文文献3 134篇，筛选后最终纳入17篇文献[5-21]，共涉及患者1 386例，文献筛选流程图见图1。4篇文献[5-8]对照组使用咪达唑仑，共276例患者，其中1篇文献[8]兼有依托咪酯为对照组；3篇文献[9-11]对照组使用七氟醚，共248例患者；1篇文献[12]对照组使用右美托咪啶，共80例患者；9篇文献[13-21]对照组使用硫喷妥钠，共782例患者。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 丙泊酚 vs.咪达唑仑：共4篇文献[5-8]，结局指标为出生后1、5及10 min的新生儿Apgar评分。各研究间无统计学异质性(I2<50%，P>0.05)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，丙泊酚组新生儿1 min Apgar评分明显低于咪达唑仑组，差异有统计学意义(MD=-0.16，95%CI=-0.29～-0.04，P<0.05)；两组新生儿5 min Apgar评分的差异无统计学意义(P>0.05)；丙泊酚组新生儿10 min Apgar评分明显高于咪达唑仑组，差异有统计学意义(MD=0.02，95%CI=0.01～0.03，P<0.05)，见图2。所有结局指标均为中等质量证据，见表2。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

文献年龄/岁(观察组/对照组)妊娠周期/周(观察组/对照组)病例数(观察组/对照组)干预措施观察组对照组结局指标报告形式徐慧香等(2013年)[5]25.17±3.48/27.03±3.1139.39±1.96/40.00±1.1550/50丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲库铵0.3～0.4 mg/kg咪达唑仑0.2 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲库铵0.3～0.4 mg/kgApgar评分刘菊芬(2015年)[6]28.4±5.6a—28/28丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲库铵0.3～0.4 mg/kg咪达唑仑+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲库铵0.3～0.4 mg/kgApgar评分徐志华(2016年)[7]26.35±2.08/26.28±2.1239.06±1.52/39.02±1.3930/30丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲库铵0.3～0.4 mg/kg咪达唑仑+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲库铵0.3～0.4 mg/kgApgar评分赵洪祖等(2009年)[8]——20/20/20b丙泊酚1.5 mg/kg咪达唑仑0.2 mg/kg 或 依托咪酯0.15 mg/kgApgar评分熊立红等(2012年)[9]18～43 a37～40 a60/60丙泊酚1.5～2.0 mg/kg+罗库溴铵0.6 mg/kg6%七氟醚Apgar评分贾杰等(2014年)[10]29.9±2.8/30±336.9±0.4/37.2±0.330/30丙泊酚1.5 mg/kg+瑞芬太尼 1.0 μg/kg+琥珀胆碱1.5 mg/kg6%七氟醚+瑞芬太尼 1.0 μg/kgApgar评分王瑜(2016年)[11]23～35 a35～42 a34/34丙泊酚2 mg/kg+靶控瑞芬太尼1.0 ng/ml+琥珀胆碱1.5 mg/kg8%七氟醚+靶控瑞芬太尼 1.0 ng/ml+琥珀胆碱1.5 mg/kgApgar评分金小云等(2014年)[12]——20/20丙泊酚10 mg/(kg·min)+氯胺酮1.5 mg/kg右美托咪啶5 μg/(kg·min)+氯胺酮1.5 mg/kgApgar评分朱春仙等(2004年)[13]——20/20丙泊酚1.5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+维库溴铵0.08 mg/kg硫喷妥钠2.5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+维库溴铵0.08 mg/kgApgar评分Abboud等(1995年)[14]30.2±1.0/29.5±1.039.2±0.3/39.2±0.337/37丙泊酚1.5～2.5 mg/kg+琥珀酰胆碱1.5 mg/kg硫喷妥钠3～4 mg/kg+琥珀酰胆碱1.5 mg/kgApgar评分>7分的新生儿数Cakirtekin等(2015年)[15]29.20±5.71/28.43±4.4839.09±0.32/38.97±0.2835/35丙泊酚2 mg/kg+罗库溴铵0.6 mg/kg硫喷妥钠5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+罗库溴铵0.6 mg/kgApgar评分Capogna等(1991年)[16]30.18±7.53/30.96±4.3139.52±1.58/39.39±1.1428/28丙泊酚1%+琥珀酰胆碱1.5 mg/kg硫喷妥钠2.5%+琥珀酰胆碱1.5 mg/kgApgar评分>7分的新生儿数Celleno等(1989年)[17]30.9±4.5/30.9±5.539.6±0.4/40.1±0.520/20丙泊酚2.8 mg/kg+琥珀酰胆碱1 mg/kg硫喷妥钠5 mg/kg+琥珀酰胆碱1.5 mg/kgApgar评分>7分的新生儿数Dadras等(2013年)[18]20～40 a—115/115丙泊酚2 mg/kg+阿曲库铵0.5 mg/kg硫喷妥钠5 mg/kg+阿曲库铵0.5 mg/kgApgar评分>7分的新生儿数Gin等(1990年)[19]30.0±5.4/28.7±4.539.2±1.0/38.6±1.020/20丙泊酚2 mg/kg+琥珀酰胆碱1 mg/kg硫喷妥钠4 mg/kg+琥珀酰胆碱1.5 mg/kgApgar评分>7分的新生儿数Mercan等(2012年)[20]32.6±4.3/30.8±5.137.5±1.4/38.6±0.840/42丙泊酚2.5 mg/kg+琥珀酰胆碱1～1.5 mg/kg硫喷妥钠5 mg/kg+琥珀酰胆碱1～1.5 mg/kgApgar评分Tumukunde等(2015年)[21]25.16±5.11/24.17±6.11—75/75丙泊酚2 mg/kg+琥珀酰胆碱1.5 mg/kg硫喷妥钠4 mg/kg+琥珀酰胆碱1.5 mg/kgApgar评分>7分的新生儿数

注：“—”表示未报道相关数据；a仅报告总体值，未分组报告；b共分3组，每组20例

Note:“—” means no related data was reported;aonly population value was reported, no group reports;b3 groups in total, with 20 cases in each

图2 丙泊酚组与咪达唑仑组新生儿Apgar评分比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and midazolam group

2.2.2 丙泊酚 vs.七氟醚：共3篇文献[9-11]，结局指标为出生后1、5及10 min的新生儿Apgar评分。各研究间有统计学异质性(I2>50%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组新生儿1、5及10 min Apgar评分的差异均无统计学意义(P>0.05)，见图3。所有结局指标均为低质量证据，见表3。

2.2.3 丙泊酚 vs.依托咪酯：仅1篇文献[8]，结局指标为出生后1、5及10 min的新生儿Apgar评分值。Meta分析结果显示，两组新生儿1、5及10 min Apgar评分的差异均无统计学意义(P>0.05)，见图4。为低质量证据，见表4。

表2 丙泊酚组与咪达唑仑组新生儿Apgar评分比较的GRADE证据概要表Tab 2 Summary table of GRADE evidence on the comparison of Apgar scores between propofol group and midazolam group

图3 丙泊酚组与七氟醚组新生儿Apgar评分比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and sevoflurane group

结局指标质量评价结果总结文献数/篇局限性不一致性间接性不精确性发表偏倚病例数(观察组/对照组)MD(95%CI)P证据质量1 min Apgar评分3有有无无无124/124-0.47(-1.32～0.38)>0.05低质量5 min Apgar评分2有有无无无64/64-0.78(-1.85～0.30)>0.05低质量10 min Apgar评分1有无无有无30/30-0.20(-0.46～0.06)>0.05低质量

图4 丙泊酚组与依托咪酯组新生儿Apgar评分比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and etomidate group

结局指标质量评价结果总结文献数/篇局限性不一致性间接性不精确性发表偏倚病例数(观察组/对照组)MD(95%CI)P证据质量1 min Apgar评分1有无无有无40/400.25(-0.46～0.96)>0.05低质量5 min Apgar评分1有无无有无40/400.40(-0.11～0.91)>0.05低质量10 min Apgar评分1有无无有无40/400.10(-0.10～0.30)>0.05低质量

2.2.4 丙泊酚 vs.右美托咪啶：仅1篇文献[12]，结局指标仅包括出生后1 min的新生儿Apgar评分。Meta分析结果显示，丙泊酚组新生儿1 min Apgar评分明显低于右美托咪啶组，差异有统计学意义(MD=-0.34，95%CI=-0.65～-0.03，P<0.05)，见图5。为低质量证据，见表5。

2.2.5 丙泊酚 vs.硫喷妥钠：(1)3篇文献[13，15，20]的结局指标为出生后1、5 min的新生儿Apgar评分，为以“均数±标准差”表达的连续变量。各研究间有统计学异质性(I2>50%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，两组新生儿1、5 min Apgar评分的差异均无统计学意义(P>0.05)，见图6。1 min Apgar评分结局指标为中等质量证据，5 min Apgar评分结局指标为低质量证据，见表6。(2)6篇文献[14，16-19，21]的结局指标为出生后1、5及10 min Apgar评分>7分的新生儿数，为二分类变量。各研究间有统计学异质性(I2>50%，P<0.05)，采用随机效应模型进行Meta分析结果。结果显示，两组1、5及10 min Apgar评分>7分新生儿数的差异均无统计学意义，见图7。1、10 min相关结局指标为低质量证据，5 min相关结局指标为中等质量证据，见表7。

图5 丙泊酚组与右美托咪啶组新生儿Apgar评分比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and dexmedetomidine group

结局指标质量评价结果总结文献数/篇局限性不一致性间接性不精确性发表偏倚病例数(观察组/对照组)MD(95%CI)P证据质量1 min Apgar评分1有无无有无20/20-0.34(-0.65,-0.03)<0.05低质量

图6 丙泊酚组与硫喷妥钠组新生儿Apgar评分比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and thiopental sodium group

结局指标质量评价结果总结文献数/篇局限性不一致性间接性不精确性发表偏倚病例数(观察组/对照组)MD(95%CI)P证据质量1 min Apgar评分3有无无无无95/97-0.10(-0.29～0.10)>0.05中等质量5 min Apgar评分3有有无无无95/970.09(-0.17～0.35)>0.05低质量

图7 丙泊酚组与硫喷妥钠组Apgar评分>7分新生儿数比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of Meta analysis on the comparison of the number of newborns with Apgar scores >7 between propofol group and thiopental sodium group

3 讨论

当前的研究结果提示，丙泊酚用于剖宫产术全身麻醉，仅1 min新生儿 Apgar评分明显低于咪达唑仑和右美托咪啶，10 min新生儿 Apgar评分明显高于咪达唑仑，其他结局指标的差异均无统计学意义。总结数据发现，在1 min Apgar评分结局指标中，除与咪达唑仑和右美托咪啶对比结果外，其余对比结果虽然无统计学差异，但丙泊酚组新生儿均存在较低得分的倾向性，随着时间推移，该倾向性减小甚至反转。这种现象可能与丙泊酚代谢清除快有关，研究结果表明，丙泊酚代谢清除率比硫喷妥钠快近10倍[22]，提示随着时间推移，丙泊酚对新生儿的抑制作用可能比其他药物更小。

表7 丙泊酚组与硫喷妥钠组Apgar评分>7分新生儿数比较的GRADE证据概要表Tab 7 Summary table of GRADE evidence on the comparison of the number of newborns with Apgar scores >7 between propofol group and thiopental sodium group

与硫喷妥钠的对比结果中，结局指标的异质性检验提示2个结局指标的数据有统计学异质性，而另外3个没有。但出于对结果的保守考虑，对所有的结局指标仍采用随机效应模型进行合并分析。对没有异质性的3个结局指标(1 min Apgar评分值，5、10 min Apgar评分>7分新生儿数)换用固定效应模型进行合并分析，结果分别为MD=-0.10(95%CI=-0.29～0.10，P=0.34)、RR=0.98(95%CI=0.94～1.01，P=0.19)和RR=0.99(95%CI=0.94～1.04，P=0.70)，仍提示差异没有统计学意义。

目前，已有部分指南和专家共识认为丙泊酚可以用于剖宫产术全身麻醉。国外指南认为，当前并没有明确的高质量证据提示丙泊酚不能用于剖宫产术全身麻醉[23]，在标准全身麻醉流程中，可以考虑使用丙泊酚作为麻醉诱导剂[24]，甚至在部分特殊情况下(气管插管困难和急诊剖宫产术严重出血)，建议丙泊酚作为替代药物[25-26]，但仍对丙泊酚的常规使用持谨慎态度。我国麻醉相关指南同样认为，丙泊酚可以用于剖宫产术全身麻醉，但也表示丙泊酚容易引起围产期女性低血压，影响胎儿血供，需要控制给药速度与剂量[27-28]。

总之，丙泊酚可能与刚出生的新生儿抑制有关，但出生5 min后的Apgar评分显示，其影响与咪达唑仑、七氟醚、依托咪酯、右美托咪定和硫喷妥钠无差异，基于当前的临床实践，认为丙泊酚可以用于剖宫产术麻醉。