补肾活血方联合中医靶向透药治疗以血尿为主型IgA肾病的临床研究

李芸 周昕 徐正富 郑义侯

IgA肾病是一组以IgA 为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区呈团块状或颗粒状弥漫性沉积为主要病理表现的肾小球疾病, 是引起终末期肾脏病最常见的病因。既往认为IgA肾病临床表现以血尿为主型的预后良好, 但随着IgA肾病研究的深入, 发现IgA肾病临床表现以血尿为主型病情发展及预后并不一定乐观。Szeto等［1］对72例存在血尿不伴蛋白尿或仅伴极少量蛋白尿(定义为＜0.4 g/d)而接受肾活检的IgA肾病患者进行了中位时间为7年的随访, 显示蛋白排泄＞1 g/d、高血压、肾功能受损(血肌酐≥1.4 mg/dl)的发生率分别为33%、26%和7%。Lee等［2］随访了为期平均96个月的未使用激素及免疫抑制剂治疗的轻微IgA肾病的患者,发现30.7%的患者病理出现进展恶化, 病理等级高于WHO肾脏病理的Ⅲ级。李长春等［3］对460例单纯血尿型IgA肾病患者的病理特点进行分析, 病理改变以LeeⅡ级、LeeⅢ多见, 均接近40%, 但LeeⅠ级极为少见, 仅有4例, 反而≥LeeⅣ级者达104例(22.6%), 病理改变相对较重, 预后不佳。目前IgA肾病临床以血尿为主型的患者西医主要使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗,但其临床效果欠佳。本文选取本院收治的60例以血尿为主型IgA肾病, 观察补肾活血方联合中医靶向透药治疗以血尿为主型IgA肾病的临床疗效, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2014～2017年肾穿刺活检确诊为IgA肾病, 且以血尿为主型的住院患者60例, 随机分为治疗组和对照组, 每组30例。临床试验方案获得了本院试验中心伦理委员会的批准。治疗组男14例, 女16例；年龄21～58岁 , 平均年龄 (41.0±11.4)岁；病程 1～6年 , 平均病程(3.4±1.8)年。对照组男17例, 女13例；年龄22～61岁,平均年龄(43.0±11.8)岁；病程0.6～7.0年, 平均病程(3.1±1.3)年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 病例选择标准

1.2.1 西医诊断标准 参照王海燕等［4］编著《肾脏病学》所列标准, 经肾活检确诊为原发性IgA肾病, 并排除继发性及遗传性IgA肾病。临床表现为无症状性的镜下血尿伴或不伴蛋白尿。

1.2.2 中医辨证标准 参照“国家中医药管理局’十一五’重点专科协作组肾风(IgA肾病)中医诊疗方案”, IgA肾病气阴两虚辨证标准：①腰酸、乏力、口干、手足心热；②眼睑或足跗浮肿；③夜尿多；④舌脉：舌红、苔薄、脉细或兼微数。合并风热：发热、咽痛、咳嗽、尿血、脉浮数；合并湿浊：腹痛、腹泻或伴恶心、纳呆、苔白腻、脉滑；合并血瘀：久病(病程＞1年), 面色黧黑, 肌肤甲错, 舌有瘀点、瘀斑, 或舌下脉络瘀滞, 脉涩。

1.2.3 纳入标准 ①经肾穿刺活检确诊为原发性IgA肾病；②年龄18～65岁；③镜下血尿或肉眼血尿, 24 h尿蛋白定量＜1 g/d, 血肌酐 ＜133 μmol/L ；④血压正常或 ＜140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.2.4 排除标准 ①不符合纳入标准；②无法配合者如精神病等；③合并或近1年内有严重的心脑血管事件；④孕妇或哺乳期；⑤合并肿瘤的患者；⑥局部皮肤破损、感染、皮下内出血部位不宜使用；⑦存在梗阻或急腹症等需行外科手术治疗；⑧过敏体质或已知对补肾活血方中任何一种药物组成成分过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 对照组患者给予广东省名老中医骆继杰经验方益肾方治疗。处方：黄芪30 g、熟地黄30 g、紫苏叶30 g、半边莲20 g、泽泻15 g、益母草15 g、山萸肉10 g、山药10 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g。合并风热可加薄荷5 g(后下)、连翘10 g；瘀血严重者加丹参20 g、三七10 g；兼有湿热者加白茅根15 g、蒲公英20 g。水煎取汁200 ml, 1剂/d, 分2次温服, 21 d为1个疗程。同时每天早上8∶00给予口服贝那普利片(北京诺华制药有限公司生产)10 mg, 若出现低血压(血压＜90/60 mm Hg)则减至半量, 若血压仍偏低则停用。

1.3.2 治疗组 治疗组患者在基础治疗的基础上选用南京炮苑电子技术研究所有限公司NPD-4AE型中药定向透药治疗仪, 中药透药处方补肾活血方组成如下：当归500 g、川芎500 g、杜仲 500 g、桑寄生500 g、补骨脂500 g、鸡血藤 500 g、红花250 g、丁香250 g、熟地黄500 g、白芍500 g、白术500 g、独活500 g、川牛膝500 g、桂枝250 g, 将以上14味药加16万ml水100℃提取2 h, 滤出药液, 药渣加12万ml水100℃再提取2 h, 滤出药液, 合并药液, 过滤, 浓缩至25000 ml, 加12.5 g羟苯乙酯, 搅匀, 分装成50瓶, 压盖、灭菌,即得。治疗时把大小约4 cm的双层纱布覆盖在治疗仪电极板上, 并用纸质胶带固定。用注射器从1瓶药液中取出约50 ml,浸湿电极板上的纱布, 患者取舒适体位, 选取双肾俞、双脾俞为治疗穴位, 将浸湿药液纱布的电极板放在治疗穴位上,并用弹力带固定, 松紧适宜, 注意不能直接接触两块电极板,然后接通电源开机, 根据患者的耐受程度选择适宜的温热度及治疗强度。注意输出由小开始, 逐渐增强, 以患者感到轻柔的按摩感或轻微的麻刺感为度, 每日早上9点钟开始治疗,治疗20 min/次, 1次/d。治疗结束后观察患者皮肤情况, 有无皮肤过敏或红肿、发热、溃破、灼伤等。

1.4 观察指标 比较两组患者治疗前后24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐水平的变化及临床疗效、中医证候疗效。

1.5 疗效判定标准 参照卫计委制定的《中药新药临床研究指导原则 (试行 )》［5］拟定。

1.5.1 中医证候疗效判定标准 临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失, 证候积分减少≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善, 证候积分减少70%～94%；有效：中医临床症状、体征有好转, 证候积分减少30%～74%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善, 甚或加重, 证候积分减少＜30%。证候积分计算公式(尼莫地平法)为：［(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分］×100%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.5.2 临床疗效判定标准 临床控制：尿常规检查尿蛋白转阴或24 h尿蛋白定量正常；尿常规检查尿红细胞数正常或尿沉渣红细胞计数正常；肾功能正常。显效：尿常规检查尿蛋白减少2个“+”, 或24 h尿蛋白定量减少≥40%；红细胞(RBC)减少≥3个/HP或2个“+”, 或尿沉渣红细胞计数检查减少≥40%；肾功能正常或基本正常(与正常值相差≤15%)。有效：尿常规检查尿蛋白减少1个“+”, 或24 h尿蛋白定量减少＜40%, RBC减少＜3个/HP或1个“+”, 或尿沉渣红细胞计数检查减少＜40%；肾功能正常或有改善。无效：临床表现与上述实验室检查均无改善或加重者。总有效率=(临床控制+显效+有效)/总例数×100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组临床总有效率为90.00%,对照组临床总有效率为83.34%, 两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表 1。

2.2 两组中医证候疗效比较 治疗组中医证候总有效率为93.33%, 高于对照组的73.33%, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。

2.3 两组治疗前后实验室指标比较 治疗后, 两组患者24 h尿蛋白定量及尿红细胞计数低于治疗前, 且治疗组低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗后血肌酐均较治疗前稍有下降, 但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表1 两组临床疗效比较(n,%)

表2 两组中医证候疗效比较(n,%)

表3 两组治疗前后实验室指标比较( ±s)

表3 两组治疗前后实验室指标比较( ±s)

注：与治疗前比较, aP＜0.05；与对照组治疗后比较, bP＜0.05

组别 例数 时间 24 h尿蛋白定量(g/d)尿红细胞计数(个/HP) 血肌酐(μmol/L)治疗组 30 治疗前 0.87±0.16 91.88±116.23 68.46±14.21治疗后 0.23±0.2ab 28.90±18.82ab 66.58±12.23对照组 30 治疗前 0.76±0.22 74.72±92.48 64.79±18.38治疗后 0.42±0.38a 39.67±20.41a 63.72±13.98

3 讨论

IgA肾病［6］是一种常见的原发性肾小球肾炎, 在一项包括了13, 519例肾脏活检的中国研究中, IgA肾病占所有原发性肾小球肾炎病例的45%。该病必须行肾穿刺活检才能明确诊断。IgA肾病临床表现多样, 约40%～50%的患者有一次或复发性发作的肉眼血尿, 另外30%～40%的患者有镜下血尿和通常情况下的轻微蛋白尿。这些以血尿为主型的IgA肾病病理变化多样, 预后轻重不一。目前以血尿为主型的IgA 肾病发病机制尚不能完全明确, 亦无直接有效的治疗药物, 主要以减少尿蛋白、延缓肾脏病的进展、防治肾纤维化为主,临床疗效不稳定, 而且存在一定的副作用。

在中医文献中无明确的IgA 肾病这一病名, 根据临床表现, 现代中医把本病归属于“尿血”、“虚劳”、“水肿”、“肾风”等病证范畴。以血尿为主型IgA 肾病大多隐匿起病, 病程较长, 病情缠绵, 反复发作, 以蛋白尿和血尿为主要临床表现。血尿和蛋白尿属中医学“血”和“精微物质”的范畴。肾主藏精, 肾为先天之本, 受五脏六腑之精而藏之。肾精耗损,阴虚火动, 损及血络, 或肾虚而不能固涩, 精血下流, 精微物质不固而出现血尿或蛋白尿。《脉经》云:“尺脉芤, 下焦虚,小便去血。”《诸病源候论》云: “虚劳则生七伤六极, 气血俱损, 肾家偏虚, 不能藏精, 故精血俱出也。”《景岳全书》载: “溺孔之血, 其来近者, 出自膀胱……常见相火妄动, 逆而不通者, 微则淋浊, 甚则见血。陈香美等［7］对IgA 肾病中医证候全国性的多中心流行病学调查结果提示, 江浙水网地区IgA肾病则以肾虚证最为多见, “久病必虚” “久病必瘀”。气虚运血无力, 血行不畅, 久而瘀血入络, 肾络不通, 以致血尿或蛋白尿经久不愈。就IgA 肾病而言, 瘀血是该病重要的病理产物, 并贯穿于病变进程始终。在我国著名的国医大师张大宁教授认为“肾虚血瘀”是贯穿慢性肾脏病发展的基本病机。治疗大法为补肾活血法。补肾为调补肾脏气血阴阳, 气为血之帅, 气行则血行, 肾脏气血阴阳平衡, 推动血液运行则达到活血的目的, 血液运行通畅, 血为气之母, 则可达到调补肾脏气血阴阳之功。补肾活血两者相结合, 扶正祛邪, 使得机体达到阴阳平衡［8］。

在国医大师张大宁教授的指导下, 本科以“补肾活血法”为理论基础, 在不增加内服药物的前提下, 研发了外治方药-补肾活血方配合中医靶向透药治疗IgA肾病, 效果良好。

中医靶向透药疗法是一种新兴的中医外治法, 是运用中医定向透药治疗仪, 皮肤角质层的类脂分子在瞬时高电压脉冲作用下, 改变其定向排列, 形成了使药物能直接穿过角质层被毛细血管吸收的、可逆的亲水性通道, 促进药物经皮肤吸收发挥药效一种方法。与传统的给药方式比较, 中医靶向透药治疗有以下优点：①药物直达患部, 直接、迅速发挥药效；②无需口服或注射药物, 减少患者痛苦；③局部吸收药物, 减少给药次数和剂量, 提高生物利用度；④经过皮肤吸收药物, 毒副作用少。本研究采用的透药方为基于“肾虚血瘀”的理论基础上, 研发的补肾活血方, 当归500 g、川芎500 g、杜仲500 g、桑寄生500 g、补骨脂500 g、鸡血藤500 g、红花250 g、丁香250 g、熟地黄500 g、白芍500 g、白术500 g、独活500 g、川牛膝500 g、桂枝250 g, 肾藏精, 为脏腑阴阳之本、生命之源, 正如《灵枢·本神》中说：“故生之来谓之精”,所以称 “肾为先天之本”。方中熟地黄, 甘微温质润, 功善补肾填精, 补血养阴, 《本草从新》：“滋肾水, 封精骨髓, 利血脉,补益真阴, 聪耳明目, 黑发乌须, 又能补脾阴, 止久泻……一切肝肾阴亏, 虚损百病, 为壮水之主药” 。补骨脂, 苦、辛、温,归脾、肾经。主补肾壮阳, 固精缩尿。《纲目》：“治肾泄, 通命门, 暖丹田, 敛精神”。两者共用, 温肾阳, 滋肾阴, 调补肾中阴阳。桑寄生、杜仲、独活、川牛膝, 三者联用, 补肝肾, 强筋骨。鸡血藤、红花活血化瘀, 当归、川芎、白芍联合熟地黄, 是为四物, 补血配活血, 动静相伍, 补调结合, 补血而不滞血, 行血而不伤血。丁香降逆行气, 苍术运脾燥湿,桂枝通阳化气。全方共奏补肾活血, 强壮筋骨, 祛湿通阳行气的作用。结合经络学及中医定向透药仪的作用, 补肾活血方中的药物有效成分被大量导入病灶处, 通过电刺激以及局部穴位的渗透作用, 使枢机运转, 表里阴阳气机通调, 气血充则肌肉有所养、筋骨有所荣, 荣则痛减, 从而达到补肾活血,调整阴阳, 调理气血的效果, 达到有效治疗IgA肾病的目的。

综上所述, 补肾活血方联合中医靶向透药是一种理想的治疗IgA肾病的外治法, 适应面广, 安全有效, 值得推广。