注射用头孢硫脒不良反应统计分析及原因探讨

白军锋

陕西省食品药品监督检验研究院，陕西西安 710065

头孢硫脒是我国首个自主研发的用于临床的头孢菌素类化合物，属于第一代头孢菌素类抗生素，它通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于敏感菌导致的呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染及心内膜炎和败血症[1]。近年来，随着头孢硫脒大量用于临床疾病的治疗，其不良反应（ADR）发生报道日益增多，且有增长趋势[2-5]。本研究对2009年1月～2017年9月间在全国范围内收集到的头孢硫脒ADR/E 20788例报告，从报告来源情况、患者性别与年龄分布、用药原因及用药情况、ADR/E累及系统-器官及主要临床表现、ADR/E处理与转归、儿童用药、严重病例分析等进行统计分析，旨在探讨注射用头孢硫脒致ADR/E的一些规律和特点，从而为临床安全、合理用药以及科学有效监管提供参考。

1 一般资料

本研究采用国家药品不良反应监测中心提供的2009年1月～2017年9月收集到的20 986份头孢硫脒ADR/E报告数据，剔除重复报告、虚假报告等，最终得到数据20 788份，有效率达到99.1%。

2 方法

运用 Excel电子表格对有效数据进行分类统计，根据研究内容设计相应的图表，按照《药品不良反应报告和监测管理办法》中因果关系分析评价标准，将ADR涉及的性别与年龄，用药原因及用药量，ADR累及器官或系统及临床表现，处理与转归、儿童用药情况及严重病例分析等有效信息，进行归类统计分析。

3 结果

3.1 患者性别与年龄分布

头孢硫脒致ADR/E的病例人群在各年龄段均有分布，年龄最大者112岁，最小者1岁，平均（28.0±23.3）岁，年龄中位数（M）为26岁，以6岁以下的病例数量最多，详见表1；在20 761例性别有效数据显示，用药人群男性多于女性，男女比例为 1.16 ∶ 1（11 143/9618）。

表3 头孢硫脒ADR名称前10位统计

表4 头孢硫脒ADR/E处理措施

表1 头孢硫脒ADR/E报告患者年龄分布

3.2 用药原因及用药情况

头孢硫脒ADR/E病例的用药原因主要为因各种原因引起的感染，炎症，如呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染等。剂型使用方面，ADR/E患者全部使用粉针剂。

9年中单次用药量数据显示，共收集有效数据为20 540例报告，患者单次用药量85.7%都在说明书要求范围内，静脉注射单次用药量最多为2g，有3711例（14.3%）病例超出规定剂量使用，详见表2。用药频率共收集有效数据20 788例报告。20 775例（99.94%）患者每日用药次数均在4次或4次以内，符合说明书使用要求（2～4次/d）。

表2 头孢硫脒ADR/E患者单次用药量

在20 788例病例中，有341例病例（占1.6%）使用时长超过10d，患者用药时长的平均数为4.9d，中位数为1d。70.5%的患者头孢硫脒用药时长为1d，所占比例最高。

有5511例（26.5%）病例属于联合用药而出现药品不良反应。出现的联合用药中，主要的药品有炎琥宁（214例）、利巴韦林（175例）、地塞米松磷酸钠（146例）、奥硝唑（107例）和热毒宁注射液（79例）等。

统计显示，头孢硫脒致ADR/E多发生于用药1d内（14 452例，占69.5%），其次为用药第 2天（1979例，9.5%），有1220例（5.9%）病例在用药第3天发生。

3.3 ADR/E累及系统-器官和主要临床表现

目前收集到的20 788例ADR报告，ADR/E累及系统-器官和临床表现主要有皮肤及其附件系统（18 062例，66.0%）和全身性损害（3374例，12.3%），此外，还有胃肠系统损害、呼吸系统损害、中枢及外周神经系统损害等。临床表现包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、过敏反应、寒战、胸闷等，详见表3。

关联性评价，1200例（占11.4%）ADR/E与本药品肯定有关，5196例（占50.4%）很可能有关，3961例（占37.7%）可能有关。

3.4 ADR/E处理与转归

目前病例统计结果显示，多数患者（占90.4%）在停药、减药的情况下ADR/E即得以减轻或消失，少数患者（占0.7%）停药后症状未能减轻，详见表4。

在20 788例病例中，ADR/E的转归结果以治愈和好转为主，二者所占比例为99.6%。未好转27例，有后遗症为8例，死亡病例6例。

3.5 儿童用药情况

目前经有效数据筛选后纳入6岁及6岁以下儿童用药不良反应病例报告6450例，其中严重不良反应报告153例，一般的药品不良反应报告6297例；医疗机构报告为主，6361份报告占总体98.6%；原患疾病包括扁桃体炎、呼吸道感染、急性肠炎等。

表6 头孢硫脒严重ADR/E年龄分布

表7 头孢硫脒严重ADR/E转归结果

经统计，6320例（98.0%）的病例用药在1g或者1g以下，15例（0.2%）的患者剂量超过4g；用药频率方面，一日一次用药4272例（66.2%），一日两次2097例（32.5%）。

5537例（85.8%）的患者使用药物在1d以内，只有324例（5%）患者用药超过3d；不良反应发生时间方面，6230例（96.6%）患者在用药当天发生不良反应；联合用药方面，主要联合药物有地塞米松、蒙脱石、扑尔敏等药物。

儿童ADR报告，主要损害的系统有皮肤及其附件损害和全身性损害。主要涉及的不良反应有皮疹、瘙痒、荨麻疹、过敏反应、过敏样反应、斑丘疹等，详见表3。

头孢硫脒儿童ADR/E的报告中，99.7%的病例经治疗后痊愈或者好转，4例未好转，死亡病例1例；91.8%的儿童患者在停药后药品不良反应减轻或消失，0.4%的患者药品不良反应未减轻；关联性评价方面，“肯定相关”占7.0%，“很可能相关”占28.3%，“可能相关”占17.6%，“可能无关”占0.1%。

3.6 严重病例分析

目前经有效数据筛选后纳入头孢硫脒严重不良反应病例报告664例，其中新的严重不良反应报告132例，致死病例6例。严重病例报告性别比例，年龄段分布和转归结果详见表5～7。

表5 头孢硫脒严重ADR/E性别分布[n（%）]

严重报告中，用药当天出现严重表现的共449例（占67.6%）；3d内发生严重表现的有104例（15.7%）；发生严重不良反应时间的中位数为1d，平均数为3.03d，标准差为6.1。参照头孢硫脒说明书对于用药剂量的说明，严重报告中涉及超说明书规定剂量用药量（大于单次2g）88例，占13.3%。

在严重报告中，285例（42.9%）报告属于联合用药。统计发现，联合用药的药物主要有：利巴韦林、地塞米松磷酸钠、奥硝唑和热毒宁注射液等。

头孢硫脒的严重ADR报告，主要损害的系统有皮肤及其附件损害和全身性损害，此外，还有呼吸系统损害、中枢及外周神经系统损害、胃肠系统损害等。主要涉及的不良反应有过敏性休克、皮疹、瘙痒、过敏样反应、呼吸困难、寒战、心悸、高热、胸闷等。

头孢硫脒严重ADR/E的报告中，96.2%的病例经治疗后痊愈或者好转，6例未好转，6例患者用药后伴随后遗症，死亡病例6例，详见表7。

头孢硫脒严重ADR/E的报告中，共有6例致死病例，结果分析详见表8。

4 讨论

4.1 ADR/E与患者性别、年龄

国家不良反应监测中心收集到的20 788例报告中，从性别分布来看，男性多于女性，男女比例为1.16∶1；从年龄分布来看，平均年龄为28岁，以6岁以下的病例数量最多。

4.2 ADR/E与给药剂量及用药时长

目前头孢硫脒说明书中规定的用法用量为：肌肉注射：一次0.5～1.0g，一日4次；小儿按体重一日50～100mg/kg，分3～4次给药。静脉滴注：一次2g，一日2～4次；小儿按体重一日50～100mg/kg，分2～4次给药。临用前加灭菌注射用水或氯化钠注射液适量溶解、再用生理盐水或5%葡萄糖注射液250mL稀释。药液宜现用现配，配置后不宜久置。收集的报告中单次用药量数据显示，患者单次用药量85.7%都在说明书要求范围内，14.3%的病例超出规定剂量使用。用药频率99.94%的患者每日用药次数均在4次或4次以内。患者用药时长的平均数为4.9d，中位数为1d。70.5%的患者头孢硫脒用药时长为1d，所占比例最高[6-8]。上述统计结果说明多数患者按照说明书上的规定用法用量给药，但是仍存在少数超剂量或超频率使用头孢硫脒的现象。尽管说明书明确的规定了针对儿童和成人的用法用量，但是，说明书未对用药时长或者用药疗程进行说明，有可能导致过度用药。

表8 6例致死病例报告基本情况

4.3 ADR/E与发生时间分布

由药品不良反应报告统计结果显示，20 788例有效数据，头孢硫脒致ADR/E多发生于用药1d内（14 452例，占69.5%），其次为用药第2天（1979例，9.5%），有1220例（5.9%）病例在用药第3天发生[9-12]。上述数据结果显示，头孢硫脒致药品不良反应多发生于用药1d内。说明头孢硫脒引发的不良反应发生速度较快，因此提示医务人员或患者家属在给患者用药过程中，应密切观察用药反应，特别是用药后的第1、2天密切观察患者，如发现异常，应立即停药，并采取积极措施对症处理。

4.4 ADR/E与累及系统-器官及主要临床表现

20 788例ADR报告中，主要ADR/E累及系统-器官及临床表现有皮肤及其附件系统（18 062例，66.0%）和全身性损害（3374例，12.3%），此外，还有胃肠系统损害、呼吸系统损害、中枢及外周神经系统损害等。临床表现包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、过敏反应、寒战、胸闷、肝肾功能损害等[13-14]。本研究显示，说明书记载不良反应内容基本包含在国家数据库报告所述的不良反应范围内，但也有部分说明书中未载的新的不良反应，其具体发生机制还有待于进一步观察与研究。

4.5 ADR/E与治疗、预后

在20 788例报告纳入统计的病例中ADR/E的转归结果以治愈和好转为主，二者所占比例为99.6%。死亡病例6例，有后遗症为8例，未好转27例。本研究显示，头孢硫脒致不良反应的治疗和预后良好，多数不良反应如皮疹、瘙痒等症状在停药后即可自愈。部分患者出现严重不良反应时，在立即停药，并酌情给予药物对症治疗后可好转或治愈。

自2005年以来，头孢硫脒ADR/E呈增长趋势，严重报告主要涉及皮肤及附件损害、全身性损害等；不良反映表现包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐、过敏性反应、寒战、胸闷、肝肾功能损害等。统计分析显示，头孢硫脒使用中存在安全风险及儿童用药不良反应等，因此在临床使用中应充分重视合理科学用药，加强监测，注重警戒，随时修订完善说明书，确保用药安全有效。