广州市乙型肝炎疫苗免疫策略

李志群 许建雄

广州市疾病预防控制中心，广东广州 510440

乙型肝炎病毒（HBV）感染率为3.6亿，每年大约600 000人死于与乙肝有关的肝脏，疾病包括肝硬化和肝细胞癌。在中国有1.2亿乙肝病毒携带者，每年约有300 000人死于与乙肝有关的疾病，包括肝癌180 000例[1]。乙肝疫苗免疫是预防HBV感染的最有效方式，而肝疫苗不同的免疫策略对乙肝发病和流行情况均有不同程度的影响，为进一步探索防治策略，控制乙肝的流行态势，本研究重点分析广州市1992以来实施的乙肝疫苗免疫策略，其研究数据显示，广州市HBsAg流行率大幅下降，且乙肝控制取得的巨大成果。具体分析情况报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究资料均来源于1992～2016年乙肝免疫策略文献，其检索内容主要包括乙肝血清学数据、乙肝疫苗查漏补种及入学验证接种率等数据。

1.2 研究方法

采用统计学软件对所检索、整理数据进行进一步分析。

2 结果

2.1 检索数据分析

1992年中国病毒性肝炎血清流行病学调查显示广东省HBsAg流行率17.85%[2]，与2008年广州市在12个区随机抽取1～59岁4989人，自然人群HBsAg流行率12.45%（95%CI：10.54%～14.37%）结果相比，乙肝表面抗原流行率已有较大幅度下降。自从1992年广州市将乙肝疫苗纳入免疫规划管理，2002年纳入儿童计划免疫管理，2005年新生儿在接生医院接种乙肝疫苗完全免费以来，广州市＜15岁人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率已降到3.44%（95%CI：2.06%～4.81%），其中6～15岁为4.54%（95%CI：2.67%～6.40%），5岁以下儿童HBsAg流行率为0.48%（95%CI：0.08%～0.88%）[3]，见图1，已控制在国家乙肝防治规划要求＜1%以下。新生儿普及接种乙肝疫苗的策略已获巨大成功。

图1 2008年广州市不同年龄组HBsAg流行率

广州市2012～2016年病毒性肝炎发病大幅下降，2012年急性乙肝发病率为185.11/10万，2016年降至129.16/10万，下降30.23%（见图2），处于较低水平。＜15岁人群乙肝发病率也由1992年的122.74/10万下降至2002年的26.21/10万和2016年8.59/10万，2016年相比1992年和2002年分别下降了93.01%和67.23%，发病率大幅下降。

图2 广州市2012～2016年急性乙肝发病率

2.2 广州市乙型肝炎疫苗有效免疫策略

2.2.1 新生儿乙肝疫苗免疫策略 1992年1月1日广州市将乙肝疫苗接种纳入免疫规划管理，按0、1、6个月程序接种疫苗：首针即出生24h内及时接种；并于1和6月龄时各接种1剂乙肝疫苗，向受种者收取疫苗费和接种费用。2002年乙肝疫苗费是由政府支付，家长支付接种费用。2005年6月1日乙肝疫苗接种完全免费。2011年所有孕产妇均进行筛查，对母亲HBsAg阳性的新生儿免费注射乙肝免疫球蛋白（100IU），进一步提高了乙肝病毒（HBV）母婴传播的阻断效果。对于全程后抗-HBs和HBsAg阴性，再免费按“0-1-6”程序接种3剂次10μg酵母或20μg CHO乙肝疫苗。

2.2.2 儿童乙肝疫苗免疫策略 为进一步降低广州市15岁以下人群乙肝表面抗原携带率和乙肝病毒感染率，广州市在2001～2011年实施了3次针对＜15岁以下人群乙肝疫苗查漏补种项目，疫苗费由政府支付，不断扩展其效果和作用，以最大限度地发现未种儿童。2001年广州市对12个区（县级市）内所有0岁、1～5岁、6～9岁、10～14岁、15岁组人群进行乙肝疫苗查漏补种319478剂次；2008年广州市对12个区（县级市）内所有3～7岁人群进行乙肝疫苗查漏补种6973剂次；2009～2011年广州市对12个区（县级市）内所有8～15岁人群实施乙肝疫苗查漏补种53 706剂次。2001年、2008年及2009至2011年进行乙肝疫苗查漏补种项目：首针及时接种率分别为90.88%、95.1%及96.92%，全程接种率分别为92.44%、97.14%及99.08%。2009～2011年首针及时接种率比2001年及2008年分别提高了15.1%和88.70%；2009～2011年全程接种率比2001年及2008年分别提高了15.27%和88.71%。乙肝疫苗查漏补种项目的实施，显著提高了乙肝疫苗首针及时接种率和全程接种率，起到了良好的预防乙型肝炎的作用[4]。

2.3 入学验证乙肝疫苗免疫策略

2007～2016年，广州市查验幼儿园、小学及初中约3800所，查验新生389万人：其中2007～2009年乙肝疫苗补种率为49.83%（50 303/10 0951）。由于民办的小学和初中新生大部分为外来人口，他们流动性强，家长不重视疫苗接种，接种意愿不强，通过对家长的宣传教育和对招生机构补种率的考核，从2010年开始，乙肝疫苗补种率大幅提高，2010～2016年，幼儿园、小学及初中补种率均达到96%以上，大大减少了乙型肝炎的感染机会。

2.4 成人乙肝疫苗免疫策略

在成年人中，乙肝病毒传播主要发生在未接种疫苗的成年人乙型肝炎病毒传播的高危行为以及家庭间的接触和性伙伴的人慢性乙型肝炎病毒感染。广州市建议成年高风险人群接种乙肝疫苗，按“0、1、6”程序接种三针20μg及以上剂量乙肝疫苗，尤其建议器官移植和血液透析者接种四剂量乙肝疫苗，按 0，1，2，6 个月接种 60μg[5]。

2006年对在三甲医院18～47岁3208 名育龄期妇女检测，HBsAg阳性率为14.3%（459/3208），未检出 SENV-D和H。广州市育龄期妇女乙肝表面抗原携带率高，必须重视新生儿乙肝疫苗及时足量的接种，以强化母婴阻断效果。SEN病毒感染状况有待进一步研究[6]。

2.5 低/无应答者乙型肝炎疫苗免疫策略

完成3剂次乙肝疫苗接种后，85%的接种者体内可产生高滴度的保护性抗体。但由于遗传、免疫功能低下及其他原因，少部分接种者对疫苗接种产生低/无应答（抗-HBs＜10IU/L）。广州市对无应答者接种高剂量：即对全程免疫后无产生表面抗体者，再进行一次3针全程接种。2015年在黄埔区、荔湾区、从化市、番禺区、天河区、越秀区6个区接生医院中，抽取300名全程接种乙肝疫苗后HBsAg（-）、抗 -HBs（-）及 HBV DNA（-）的新生儿采取复种免疫：其中150名儿童复种长春CHO20、20、20μg乙肝疫苗，150名复种大连汉逊 10、10、10μg乙肝疫苗。结果显示：抗-HBs阳性率91%（273/300）；GMT282.20；大连汉逊疫苗与CHO疫苗相比差异无统计学意义（χ2=0.55，P ＞ 0.05）[7]。这个结果与吴振华的研究类似[8]，基础免疫后低/无应答新生儿，通过再次免疫3剂次乙肝疫苗后能达到较高的保护水平。对低/无应答者采取复种免疫抗-HBs阳转率显著提高。

2.6 预防意外暴露和减少医源性传播免疫策略

乙型肝炎病毒可经血液传播的疾病，职业暴露可感染乙肝病毒。医务工作者在接种疫苗、采血或做手术的过程中被利器刺伤会造成职业暴露感染。有报道证实，通过一次性注射器针刺伤HBV的平均感染率为6% ～30%[9]。而带有HBV的血液仅需0.004mL足以使受伤者感染HBV[9]单位必须组织的预防接种工作人员进行预防职业性暴露、职业损伤的相关知识学习，使大家充分认识到职业危害及严重性，增加自我防护意识。《慢性乙肝防治指南》（2015版）指出：当接种疫苗、采血或做手术的过程中被利器刺伤造成职业暴露感染后，检测HBsAg、抗 -HBs、抗 -HBc、HBeAg、HBV DNA、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3个月和半年内复查。对于那些未接种过疫苗或已种疫苗，但抗-HBs情况不明或抗-HBs滴度＜10IU/L，职业暴露感染后应立即进行被动免疫，注射200～400IU乙肝免疫球蛋白（HBIG），并同时接种20μg乙型肝炎疫苗1针，然后于1月和6个月后，分别接种后续两剂乙型肝炎疫苗20μg[10]。

3 讨论

结合上文统计数据可知，只有在人群中达到一定的疫苗接种覆盖率，就能有效阻断乙肝感染，就可以预防乙型肝炎母婴传播和其他乙肝的传播。乙肝疫苗预防接种已取得了满意的结果，执行乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白进行干预，是国际上公认的阻断乙肝病毒母婴传播的有效措施[11]。由于乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒侵袭肝细胞，进入细胞的病毒不被中和，因此，乙肝免疫球蛋白（HBIG）的接种时间极为关键。广州的接生医院按类别分为综合性和妇幼保健院，按级别分为地市级以上和区级医疗机构。医院类别、医院级别可影响HBIG接种率高低。2014年6月～2015年10月期间从广州市127家接生医院中，调查23 592名HBsAg阳性产妇所生新生儿，HBIG 12h接种率为90.97%，HBIG 12h接种率，则与医院级别、医院类别相关。HBIG 12h接种率Logistic回归模型来说，区医院、综合性医院的HBIG 12h接种率分别高于地市级医院、妇幼医院。究其原因，可能是高危产妇选择地级市医院、妇幼医院接生，从而地级市医院、妇幼医院出现低体重、早产等禁忌症不能接种疫苗新生儿比例高。为进一步提12h接种HBIG的及时率，有必要对医院开展专门培训，特别产科护士必须知晓HBIG的接种技术要点原则的培训，并对产妇进行健康教育。

乙肝纳入国家免疫规划以后，儿童发病大幅下降。目前广州乙肝发病主要集中在25～40岁人群，2016年广州疾病监测资料显示：30～岁组（2516例，占发病总数14.43%）、25～岁组（2512例，占发病总数14.41%）、40～岁组（2042例，占发病总数11.71%），35～岁组（1985例，占发病总数11.38%），这4个年龄组发病数占发病总数的51.93%。进一步降低成人HBV感染率和乙肝发病率成为广州今后乙肝防控的重点工作之一。美国目前已在成年人高危人群中建议HepB接种，包括居住在乙肝高发地区的家庭成员、家里有HBsAg携带者的家庭成员、血液透析器官移植人员、与HBsAg阳性人员有性关系者且有多个性伴侣的、静脉吸毒人员、暴露于血液的高危人群、HIV感染者成年人发病居多根源是婴婴幼儿期和青少年期未产生抗体或未免疫而感染HBV所致，及时发现未免疫人和低应答者进行HepB补种，可减少感染HBV的机，进而降低乙肝发病率。但是，在HBsAg流行率≥8%的地区，WHO不建议开展成年人群的强化免疫[12]，另外根据我国的HBV流行趋势、乙肝疫苗生产能力、卫生经济效益评价的现状，目前不需要对成人广泛接种，而应加强对高危和重点人群开展HepB免疫，提高这些人群的乙肝疫苗免疫覆盖率[13]。

对于接种时间较长的人群是否进行加强免疫仍存在争议。是否开展加强免疫需要考虑各种因素，如卫生效益因素、疫苗成本效益等，合理的配置和使用有限的卫生资源。目前的预防策略不主张一般人群进行表面抗体监测及疫苗加强，但对高危人群可进行表面抗体滴度监测，若抗-HBs＜10 mIU/mL，建议加强免疫[14-15]。