3种中药颗粒剂的吸湿性及数学模型拟合*

韩鹏军 ，薛志峰 ，张丽娜 ，闫宏丽 ，张 兵 ，祁东利 ，刘志东

（1.天津中医药大学，现代中药发现与制剂技术教育部工程中心，天津 300193；2.天津中医药大学，天津市现代中药重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，天津 300193）

中药颗粒剂是指原料药物与适宜的辅料混合制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，是现代中药制剂的主要形式之一[1]。中药成分复杂，蛋白质，多糖等亲水性的成分较多，极易吸湿，吸湿后导致颗粒剂变软、外观颜色变深、结块、流动性降低、潮解、甚至霉变，不仅给制剂生产和贮存带来困难，更影响制剂的质量和疗效[2]。采用数学模型拟合中药制剂的吸湿性（包括吸湿等温线和吸湿动力学曲线），有利于客观表征其吸湿特征，总结吸湿规律，为中药制剂的吸湿性预测和防潮研究提供理论基础。目前，吸湿性拟合多用于中药材和中药提取物粉末，关于中药颗粒的吸湿性拟合研究的报道较少。

干法制粒是把药物和辅料混合均匀,压缩成大的片状或条带状后,粉碎成所需大小颗粒的方法[3]。干法制粒技术应用越来越多，尤其适用于不能通过湿法制粒、一步沸腾制粒等方法达到制粒目的的制剂原料。研究干法制粒制备的中药颗粒剂的吸湿性和数学模型拟合，总结吸湿特征，对干法制粒中药颗粒剂的生产、储存、运输等过程中的防潮具有重要意义。

本文采用干法制粒技术制备的升麻葛根汤颗粒、达原饮颗粒及桃核承气汤颗粒3种颗粒剂，以这3种颗粒为模型药物，考察表面形态和粒径分布，测定其吸湿等温线及吸湿动力学曲线，并用不同的数学模型对吸湿等温线及吸湿动力学曲线数据进行拟合，期望找到能够准确描述干法制粒技术制备的中药颗粒剂吸湿性的模型，为研究其吸湿行为和探索高效的防潮策略提供理论指导。

1 仪器和材料

YP5001N电子天平（上海菁海仪器有限公司）；FA124万分之一电子天平（天津市亿诺科学仪器有限公司）；N-10000旋转蒸发仪（EYELA）；DHG78-1鼓风干燥箱（湖北省黄山市医疗机械厂）；Buchi B-290喷雾干燥仪（瑞士步琦有限公司）；GL2-25型干法制粒机（张家港市开创机械制造有限公司）；GSP-9080MBE隔水式恒温箱（上海博讯实业有限公司医疗设备厂）；玻璃干燥器；扁形称量瓶（天津市奥淇洛商贸有限公司）；TM3000扫描电镜（日本株式会社日立那珂有限公司）;LiCl,CH3COOK,MgCl2,K2CO3,NaBr,KI,NaCl,KCl,BaCl2,K2SO4均为分析纯（天津市风船化学试剂科技有限公司），糊精（安徽山河药用辅料股份有限公司），纯水（自制，Milli-Q）。

2 方法与结果

2.1 3种中药颗粒剂的制备 升麻葛根汤，达原饮及桃核承气汤[4]，按组成分别取复方各药材，加10倍量水煎煮1 h，提取2次，滤液合并置于旋转蒸发仪中，以-0.092MPa，60℃旋转蒸发至流浸膏，然后转移至喷雾干燥机中，设定入口温度为145℃，出口温度为94℃，喷雾干燥，得到以上复方的喷雾干燥粉。取复方干燥粉，加辅料糊精按1∶1比例进行混合，采用干法制粒，条件为轧辊压力2.5 MPa，压片频率20 Hz，送料频率15 Hz，得到上述3种颗粒。

2.2 中药颗粒剂的表征

2.2.1 含水量测定 按照《中国药典》2015版水分测定第二法烘干法，取供试品2 g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，精密称定，开启瓶盖在100～105℃干燥5 h，将瓶盖盖好，移置干燥器中，放冷30 min，精密称定，再在上述温度干燥1 h，放冷，称重，至连续两次称重的差异不超过5 mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%），结果见表1。

2.2.2 粒径测定采用筛分法，称取以上3种颗粒样品各 60 g，求得 10-24，24-40，40-60，60-80 目各粒度范围内的质量分数，粒径结果见表1。

表1 3种中药颗粒剂的含水量及粒径大小

2.2.3 电镜扫描 分别将升麻葛根汤颗粒，达原饮颗粒和桃核承气汤颗粒用导电双面胶背向粘在样品台上，采用离子溅射器喷金，利用TM3000扫描电镜在15KV加速电压下观察并拍照，结果见图1。

从图1可知，干法制粒制备的3种中药颗粒剂粒形相差不大，均呈不规则的块状，颗粒表面致密，颗粒表面空隙不明显。

2.3 吸湿等温线数据化处理及结果

2.3.1 吸湿等温线的绘制 采用静态称量法分别测定上述三种颗粒剂在25℃和10个饱和盐溶液（LiCl,CH3COOK,MgCl2,K2CO3,NaBr,KI,NaCl,KCl,BaCl2,K2SO4）下的平衡吸湿含水率[5]，利用不同饱和盐溶液在恒定温度下维持恒定的相对湿度,不同饱和盐溶液在25℃下的相对湿度见表2。精密称取样品2.0 g，平摊于干燥至恒定质量的称量瓶中（粒层厚度约1 mm），开盖置于底部装有五氧化二磷的干燥器中12 h以上脱湿平衡。将底部盛有恒湿溶液的玻璃干燥器在恒温箱内放置48 h，使其达到平衡。将上述装有颗粒的称量瓶精密称定质量后置于恒温箱中的干燥器内，于25℃下保存7 d，取出称量瓶，精密称定，连续两次称量值小于0.001 g即为恒重，计算平衡吸湿率（EMC）。每个颗粒做3份，取平均值。以水分活度（Aw）代替相对湿度，Aw=RH/100，分别以Aw为横坐标，25℃下的平衡吸湿率（EMC）为纵坐标，绘制吸湿等温线，见图2。

平衡吸湿率＝（吸湿后颗粒质量－吸湿前颗粒质量）/吸湿前颗粒质量

图1 3种颗粒剂电镜扫描观察结果

表2 不同饱和盐溶液在25℃下的相对湿度

图2 3种中药颗粒剂的吸湿等温线

结果显示在不同的相对湿度范围内，中药颗粒剂平衡含水量变化速率不一致。按照文献[6]中临界相对湿度方法，即吸湿曲线上的低、高相对湿度处分别作切线，两切线的交点所对应的横坐标即为临界相对湿度（CRH），计算本研究中的3个颗粒剂的临界相对湿度（CRH）。经计算，升麻葛根汤颗粒，达原饮颗粒和桃核承气汤颗粒的CRH分别为80.67%，81.08%，79.18%。平衡含水量在小于临界相对湿度时，随着相对湿度的增加，增幅不大；当相对湿度大于CRH时，增幅显著增大。按国际理论和应用化学联合会（IUPAC）规定的分类方法[7-8]，3种中药颗粒剂的吸湿等温线均属于第Ⅲ种类型。III型吸附等温线通常与较弱的固体-吸附质（Adsorbent-Adsorbate）相互作用以及较强的吸附质-吸附质（Adsorbate－Adsorbate）相互作用有关，即颗粒与吸附质之间的作用力小于吸附质之间的作用力，在此情形，协同效应导致在均匀的单一吸附层尚未完成之前形成了多层吸附，故引起吸附容量随着吸附的进行而迅速提高，吸附质-吸附质之间的相互作用对吸附过程起很重要的影响[9]。符合这一类型等温线的原料一般含有较多糖类成分，其特征为:同一温度下的平衡含水率在低相对湿度区间时上升缓慢，而在中间和高相对湿度区间急剧上升[10]。

2.3.2 吸湿等温线数学模型的拟合及结果 本实验选择GAB,BET,Smith,Oswin,Peleg和Halsey共6个模型[11]来拟合吸湿等温线数据。

式中M为平衡含水率，m0为单分子层含水量，C,k,a,b为各模型参数。采用Origin 9.0分析软件对以上6种数学模型进行非线性拟合，通过决定系数（R2），均根误差（RMSE）和平均相对预测误差（E）来评价拟合效果，结果见表4。以R2更接近1，RMSE和E越小的模型认为拟合度越高。有学者认为，若模型的相对预测误差值小于10%，则该模型具有良好的适用性[12]，结果显示Peleg模型拟合度最高，其次是GAB模型。但是Peleg模型是经验或半经验的纯数学模型，不能对物料的吸湿特性进行深入解释[13]，因此，上述各模型中，GAB模型最适合于上述3种中药颗粒的表面吸湿行为研究。

表3 吸湿等温线拟合数学模型

2.3 吸湿动力学曲线的绘制及拟合

2.3.1 吸湿动力学曲线的绘制[14]精密称取上述颗粒各2.0 g，平摊于干燥至恒定质量的称量瓶中（粒层厚度约1mm），开盖置于底部装有五氧化二磷的干燥器中12 h以上脱湿平衡，备用。将底部盛有过饱和氯化钠溶液的干燥器在25℃于恒温箱内放置48 h，使其内部相对湿度为75.29%。将装有药物的称量瓶精密称定质量后置于恒温箱内的干燥器中，分 别 于 0、0.5、1、2、4、8、12、24、36、48、72、96、120、144、168 h后精确称量称量瓶与药物的质量，两次称量值小于0.001 g即为恒重，计算吸湿率。每个颗粒做3份。以时间t为横坐标，吸湿率平均值为纵坐标绘制出吸湿动力学曲线。见图3。

2.3.2 吸湿动力学曲线的拟合 选择文献报道的6种数学模型[15]，见表5，采用Origin 9.0软件对3种中药颗粒剂吸湿动力学曲线进行非线性拟合。以决定系数（R2）和均根误差（RMSE）为指标评价拟合效果。拟合结果见表6。

对3种中药颗粒剂吸湿动力学曲线的数据进行处理时，发现曲线与双指数模型的拟合效果非常好，其相关系数均在0.999以上，各样品吸湿动力学拟合的双指数模型见表7。

表4 3种中药颗粒剂不同吸湿模型拟合结果（n=3）

图3 3种中药颗粒剂的吸湿动力学曲线

表5 吸湿动力学曲线拟合模型

表6 3种中药颗粒剂吸湿动力学曲线的不同数学模型拟合效果（n=3）

表7 3种中药颗粒剂吸湿动力学曲线拟合的双指数模型

3 讨论

数学模型多被用于中药提取物或制剂的吸湿性预测和防潮技术研究开发。GAB模型是中药提取物的吸湿等温线拟合的常用模型，该模型的水分活度适用范围在0.05～0.90之间[16]。研究显示，GAB模型对大黄、黄芪、菊花、当归药材的水提喷雾干燥浸膏粉[5]，葛根提取物[17]，五味子水提喷雾干燥粉[18]，乌药50%丙酮冷浸冷冻干燥提取物粉末[19]的吸湿等温线拟合度非常高，而对金银花药材[20]，黄芩饮片[21]，黄芪水提真空干燥粉碎粉末[22]，人参水提真空干燥粉碎粉末[23]的吸湿等温线拟合度却很低。出现上述情况的原因，第一，可能与中药材、提取物或制剂的物质组成有关，药材和饮片中纤维素含量高，纤维素是植物细胞膜的主要组成物质，其对植物细胞内吸湿性物质的包裹束缚影响和改变了物质的吸湿行为，造成GAB模型对中药药材和饮片的吸湿等温线的低拟合度；第二，有文献报道中药提取物中小分子寡糖的含量与吸湿性直接相关[5]，不同寡糖含量的中药提取物吸湿性不同，吸湿性物质含量高低也会引起GAB模型的拟合出现波动；最后，颗粒或粉末不同的制备工艺会引起表面的形态差异，也可能会引起GAB模型拟合度降低。上述文献中提到同是黄芪水提物，喷雾干燥粉末的吸湿等温线GAB拟合度很高，而真空干燥粉碎的粉末吸湿等温线GAB拟合度就很低。本文采用水提取流浸膏，喷雾干燥制粉末，加糊精以干法制备升麻葛根汤颗粒、达原饮颗粒和桃核承气汤颗粒，以这3种中药颗粒为模型药物，测试其在25℃时的吸湿等温线，结果表明干法制备的颗粒表面致密（见扫描电镜结果），粒径分布较为集中（见粒径分析结果），吸湿等温线的最佳拟合模型为GAB模型。吸湿性拟合多用于中药材和中药提取物粉末，本文将吸湿性拟合拓展应用于中药颗粒剂，研究发现GAB模型适合干法制备的3种中药颗粒剂的吸湿性拟合，为颗粒在运输、装袋密封等处理过程的吸湿性预测提供了理论依据。

中药吸湿过程一般分3步完成：1）表面吸附阶段，空气中的水分子在中药提取物或制剂表面吸附凝聚成液滴，形成饱和溶液。2）溶解阶段，液滴进一步溶解饱和溶液层。3）扩散阶段，水分子扩散到内部进一步吸湿[24]。有学者假定在一定温度下，一定中药浸膏粉的表面吸湿和水分向内扩散的2个过程均符合一级动力学方程，建立了基于物质质量守恒定律和费克扩散第一定律的双指数吸湿过程动力学模型，发现该模型能够较好的拟合中药提取物或制剂的吸湿动力学过程，模型特征参数是吸湿速率常数k1和扩散速率常数k2[25-26]。中药提取物或制剂因组成、制备工艺等原因，吸湿动力学过程不同，表面水分吸附、溶解和扩散行为不同，因此吸湿速率常数k1和扩散速率常数k2的大小会有差异。林婷婷等[22]采用喷雾干燥法制备了黄芪、当归、板蓝根药材的水提喷雾干燥浸膏粉，应用双指数模型对其吸湿动力学过程进行拟合，发现k1＞k2，说明颗粒表面水分吸附和溶解较快，水分扩散是颗粒吸湿动力学过程的限速步骤；严云良等[27]采用双指数模型拟合了感冒灵颗粒和板蓝根颗粒的吸湿动力学过程，发现这2个颗粒的模型参数k1=k2，双指数模型演变为单指数一级过程，可能是因为这两颗粒中强亲水性杂质较少，或添加的辅料抗吸湿性较强，颗粒剂的吸湿主要停留在表面的水分吸附和溶解阶段；汤成成等[15,28]采用双指数模型拟合了黄芪和柴胡水提真空干燥粉碎粉末的吸湿动力学过程，发现双指数模型参数k1＜k2，说明颗粒的水分扩散较快，水分吸附和溶解是颗粒吸湿动力学过程的限速步骤。本实验采用干法制备升麻葛根汤颗粒、达原饮颗粒和桃核承气汤颗粒3种中药颗粒剂，发现双指数模型能够很好的模拟上述颗粒剂的吸湿动力学过程，模型参数k1＜k2，说明本研究以糊精为辅料干法制备的颗粒，其表面水分吸附和溶解较难以发生，这可能与辅料糊精在颗粒表面分布增多[29]、干法制粒的颗粒质地致密空隙少[30-31]有关。