加味黄连温胆汤对痰热互结型代谢综合征的临床疗效观察*

姜月蓬 ，刘建超，李之豪 ，胡慧君 ，赵志成

（1.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院，哈尔滨 150040）

代谢综合征（MS）是由包括遗传和环境在内的多种因素引起的以肥胖、糖脂代谢紊乱以及血压升高等聚集发病、严重危害机体健康的临床征候群，以胰岛素抵抗（IR）、中心性肥胖等多种内分泌代谢障碍为主要临床表现[1]。与无MS的患者相比，患有MS的患者死于心血管疾病、中风、血管功能障碍和全因死亡率的风险增高[2-3]。当今，随着生活水准的不断提高，MS的发病率已达到25.9%[4]，严重威胁着人类的健康。目前，对于代谢综合征的治疗现代医学主张控制饮食、适量运动，并根据患者的临床表现给予相应的对症治疗，然而相关西药的疗效、作用机理及其不良反应尚存在诸多争议。近年来，中医药治疗MS的优势逐渐显现并受到医学界的广泛关注。根据长期防治MS的临床经验和历代文献的整理总结，代谢综合征关键病机为脾虚湿盛、痰热互结，在治疗方面主张以健脾祛湿、化痰清热为基本法则，临床尤喜以加味黄连温胆汤治疗MS，取得了显著的临床疗效。本研究进一步探讨加味黄连温胆汤对MS患者中医证候、血糖、血脂、炎症因子的影响，现将研究结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 代谢综合征诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]中建议的MS诊断标准制定。

1.1.2 中医辨证标准 依据《中药新药临床研究指导原则》[6]中高血压病、高脂血症、糖尿病中医分型属痰热互结证。主症为体丰、周身困顿、眩晕、胸腹胀闷、呕吐痰涎；次症为心悸不寐，口淡纳少，小便黄赤，大便黏腻，舌红苔黄腻，脉滑而数。

1.2 纳入和排除标准 1）纳入标准：符合上述西医诊断标准与中医辨证标准；性别不限；知情同意，自愿参与本试验，能够定期复查、配合治疗者。2）排除标准：年龄＜18岁或年龄＞75岁；近1个月内出现急性糖尿病并发症者；合并急性感染者；伴有严重的心、肝、肾原发病者；妊娠或哺乳期妇女；急性冠脉综合征、急性脑卒中者；近2个月内服用过与本研究药物同类或具有拮抗作用的药物者。

1.3 一般资料 纳入2017年1月—2017年10月在黑龙江中医药大学附属第一医院住院的患者，共计48例，采用随机数字表将受试者随机分为对照组与治疗组，每组各24例。

2 治疗方法

基础治疗：所有受试者均接受健康教育，采用低盐低脂糖尿病饮食，戒除烟酒，每日有氧运动1 h以上。对照组：在基础治疗的同时服用盐酸二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司），每次500 mg，每日3次，疗程为3周。治疗组：在对照组基础上合用加味黄连温胆汤治疗，药物组成（黄连10 g，茯苓20 g，半夏 15 g，陈皮 15 g，竹茹 10 g，佩兰 10 g，葛根15 g，甘草10 g）。本药由黑龙江中医药大学附属第一医院制剂室熬制，每次服用150 mL，早晚各1次，治疗周期为3周。两组病人分别在治疗前后测量以下指标。

3 观察项目及方法

3.1 主要临床症状积分 按无、轻、中、重4级进行症状积分 1）无症状（0分）；2）轻（1分）：稍有感觉或偶尔出现；3）中（2分）：有症状，经常存在，但可以忍受；4）重（3分）：症状严重，难以忍受，影响工作及生活。

3.2 形体学指标 BMI、WHR。BMI：测取体质量（W）和身高（h），BMI（kg/m2）=W/h2，WHR：腰围/臀围。

3.3 血压 统一测量患者右上臂，平卧位，且要求病人保持静息状态5 min以上，每周检测1次。

3.4 糖代谢相关指标 测定FPG、2h PG、糖化血红蛋白（HbAlc）、FINS、HOMA-IR，治疗前后各测 1次。用稳态评估法评价胰岛素抵抗，HOMA-IR=（FPGXFINS）/22.5。

3.5 血脂 TG、TC、LDL-C、HDL-C，治疗前后各测1次。

3.6 炎症因子 IL-6、L-10，采用酶免法测定，治疗前后各测1次。

3.7 安全性评价 血常规，尿常规，心电图，肝功能，肾功能，详细观察并记录所有受试者的不良事件发生情况，评估治疗的安全性。

4 疗效判定标准

由于目前MS尚缺乏统一的疗效评判标准，遂本试验依照《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则》中有关糖尿病疗效判定标准。中医证候疗效判定标准：1）显效：中医证候、体征明显改善，症状积分减少70%以上；2）有效：中医证候、体征有所改善，症状积分减少30%；3）无效：中医证候、体征均无明显缓解，甚或加重，症状积分减少不足30%。判定公式（尼莫地平法）=[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。

5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，计量资料比较前进行正态性及方差齐性检验，若符合正态分布及方差齐性则采用t检验。不符合，则采用秩和检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

6 结果

6.1 基线资料 两组患者治疗前的年龄、病程等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组治疗前年龄、病程比较（x±s）

6.2 治疗后两组患者中医证候疗效比较 见表2。

表2 两组治疗后中医证候疗效比较（x±s）

两组患者治疗后中医证候疗效比较，治疗组总有效率87.5%，对照组总有效率62.5%，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组中医证候疗效优于对照组。

6.3 两组治疗前后形体学检测结果 见表3。

表3 两组治疗前后BMI、WHR比较（x±s）

两组治疗前各项形体学指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，治疗后治疗组BMI、WHR均明显降低（P＜0.05），差异有统计学意义。

6.4 治 疗 前 后 FPG、2 h PG 及 Hb Alc、FINS、HOMA-IR水平比较 见表4。

治疗前治疗组与对照组各项血糖相关指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组FPG、2hPG、Hb A1c、FINS、HOMA-IR 水平较对照组明显降低（P＜0.05），差异有统计学意义。

表4 两组治疗前后血糖及Hb Alc、FINS、HOMA-IR比较（x±s）

6.5 TG、TC、LDL-C、HDL-C情况比较 见表5。

表5 两组治疗前后TG、TC、LDL-C、HDL-C比较（x±s）

两组治疗前脂质代谢水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，治疗后治疗组TG、TC、LDL-C水平明显降低，HDL-C水平明显升高（P＜0.05），差异有统计学意义 。

6.6 炎症因子IL-6、IL-10治疗前后水平比较 见表6。

表6 两组治疗前后IL-6、IL-10比较（x±s）

两组治疗前炎性因子IL-6、IL-10浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后治疗组IL-6、IL-10水平明显低于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。

7 安全性评价

两组试验过程中均未出现不良事件。两组治疗前后均做了血常规、尿常规、心电图及肝、肾功能检查，治疗后未出现异常，表明本试验所用方剂无不良反应。

8 讨论

现代医学研究表明，超重、体循环动脉压升高、糖脂代谢异常、慢性炎症应激和IR是代谢综合征的危险因素[7]，而IR是代谢综合征发生的中心环节，其发生机制是由脂肪细胞功能紊乱，分泌过量炎性因子，引发炎症反应所致[8-10]。HOMA-IR最早在1985年由英国牛津大学Turner的科研小组首先提出[11]，当今已在临床普及，成为评价胰岛素灵敏性、胰岛素抵抗程度的常用指标。IL-6与IL-10作为炎症因子，共同反映了IR的水平[12]。IL-6是一种促炎物质，在炎症反应中产生重要影响[13]。在代谢综合征中，脂肪细胞功能障碍经常出现，这导致了脂肪组织中IL-6和其他促炎性细胞因子分泌增加[14]，IL-6可降低与胰岛素结合的分子底物的酪氨酸磷酸化，导致胰岛素信号通路障碍，促发胰素抵抗[15-16]。有研究表示[17-18]，IL-6与MS及其各成分密切相关，是MS进展的一个关键因子，是生物标记物的一个很好的补充。IL-10是主要的抗炎细胞因子，在调节全身炎症反应中起作用，其功能之一是促进炎症反应后的正常组织重塑。研究发现[19]，IL-10水平与TC、LDL-C、血糖和糖化血红蛋白呈负相关，与HDL水平呈正向关联，这说明如果IL-10水平低，MS的患病风险可能更高。遂本文着重观察FINS、HOMAIR、IL-6及IL-10等相关指标。

代谢综合征虽属现代病名，但据其口渴引饮、乏力、眩晕、腹胀等典型症状可归属于古代文献中所记载的“脾瘅”、“消瘅”、“消渴”等范畴。古代医学典籍中以脾虚论脾瘅，《灵枢·本脏》曰：“脾脆则善病消瘅易伤”。《医学衷中参西录》[20]中记载：“消渴一证，古有上、中、下之分，其证皆起于中焦而极于上、下……因中焦病，而累及于脾也”，从而认为中焦脾胃是消渴发病的关键。脾虚失于散精，津液无从上达于肺，故口干欲饮；脾为胃行其津液，热灼胃液，故而口干喜饮，多食善饥；脾不能转输水谷精微，直趋于下，入于溲中，加之肾阴不足，开门太过，肾失封藏，故小便频而甘。当今中医学者认为脾虚可导致IR，并提出“脾胰同源”学说[21]，脾主运化充养五脏六腑、四肢百骸，与胰岛素促进机体新陈代谢，维持机体生长发育的功能相似，当脾不散精，精微物质不能灌溉于周身，而是聚为“糖浊”，表现为血糖升高，并伴随高胰岛素血症。痰浊是IR进展的病理结果，脾气虚衰，失于散精，则津液输布代谢障碍，水液不化，聚而成湿，停而为痰，《医宗必读·痰饮》云：“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰。痰湿又可进一步困遏脾土，使脾气不升，气机不畅，日久郁而化热。”正如《素问·奇病论》所云：“此肥美之所发也……肥者令人内热……转为消渴。”

针对MS的中医病机，临证时喜用加味黄连温胆汤，疗效斐然。黄连温胆汤源自清代的《六因条辩》，方中包括黄连、半夏、陈皮、茯苓、枳实、竹茹、甘草等。在此基础上精心化裁，去掉破气的枳实，佐之以芳香化浊之佩兰、升阳清热之葛根，称为加味黄连温胆汤。方中半夏辛温，下气消痰，除痞开结；黄连苦寒，清热燥湿、除脾胃湿热，两药配伍以达辛开苦降之效，畅达通利中焦之功；陈皮苦温助半夏燥湿化痰，痰化则气自达；半夏助陈皮降泻逆气，气顺则湿自消，三药共为君药。茯苓健脾利水渗湿化饮，竹茹清热化痰、除烦止呕，葛根甘凉清热，入脾胃经鼓舞脾胃之气、养阴生津，半夏“降逆下气”、葛根“升举清阳”，一升一降以助气机调畅，津液输布；佩兰芳香醒脾，化浊健运，《素问·奇病论》曰：“消渴，治之以兰，除陈气也”，此“兰”当属佩兰，以上4味中药共为臣药；甘草解毒化痰，调和诸药，为方中使药，全方共奏清热燥湿、健脾化痰之效。现代药理学研究证实，黄连具有改善胰岛素抵抗的作用[22]，其机制可能与降低脂肪细胞炎性因子分泌有关[23]；半夏中含有生物碱等有效成分，具有降血脂等作用[24]；茯苓主要成分茯苓多糖具有降血糖和抗脂质过氧化作用[25]；葛根有效成分葛根素具有降糖、降血脂，改善IR的作用[26]，在药理机制上十分切中MS的病理机制。

本研究结果证实，治疗组、对照组中医征候有效率分别为87.5%、62.5%，治疗组临床疗效优于对照组；治疗组 BMI、WHR、血糖、胰岛素、HOMA-IR及血脂水平、炎症因子的改善均优于对照组。此临床观察的结果显示，加味黄连温胆汤联合二甲双胍治疗MS效果突出，不良反应较少，在临床的开发及使用中前景开阔。