影响血液透析浓缩物B液中微生物和内毒素含量的因素分析及解决措施

罗晓萍 李春娥 郭 奕

（1.吉林通化吉通药业有限公司，吉林通化134001；2.吉林参威人参产品科技股份有限公司，吉林通化134001）

0 引言

血液透析浓缩物B液（图1）作为血液透析系统（图2）的一个重要组成部分，其主要作用是纠正患者电解质与酸碱平衡紊乱，清除机体内的代谢产物。在血液透析治疗过程中，透析液与血液之间通过透析器膜进行物质交换，根据扩散（Diffusion）与对流（Convection）原理，机体内的一些代谢产物（能通过透析器膜的中、小分子物质）从血液通过透析器膜进入透析液而被清除，而机体所需物质（如HCO3-离子）可从透析液通过透析器膜进入血液。目前，已有大量临床证据表明，透析液质量直接影响血液透析治疗的质量，从而影响透析患者的生活质量。因此，透析液不但要求含有合适的有效成分（如电解质等），而且不能含有对人体有害的物质（如有害的有机物与无机物），透析器膜对这些有害物质没有过滤作用，特别是在做联机血液透析滤过（Online-HDF）时，这些有害物质可直接进入病人体内，将会引起透析患者的一系列并发症。

此外，尽管很多透析器膜对内毒素有不同程度的吸附和阻隔作用，但是，一方面透析器膜对细菌内毒素的吸附是有限的，另一方面一些分子量较小的细菌内毒素可以通过透析器膜，从透析液进入血液。

基于此，本文将通过分析影响血液透析浓缩物B液中微生物和内毒素含量的各种因素，包括原料、纯化水、生产环境、操作人员、容器具、配制系统、灌装系统、药液、压缩空气、滤芯、二氧化碳、塑料桶及桶盖、灌装过程、在线灭菌系统的设计等，提出相应的解决措施，以最大限度地减少血液透析浓缩物B液中的微生物和内毒素含量，保证产品质量，为透析患者提供健康保障。

图1 血液透析浓缩物B液

图2 血液透析系统示意图

1 影响血液透析浓缩物B液中微生物和内毒素含量的因素分析

1.1 原料

生产血液透析浓缩物B液所使用的原料是碳酸氢钠，碳酸氢钠溶解后分解成人体所需的钠离子和碳酸氢根离子。如果碳酸氢钠有质量问题，其微生物和内毒素含量就容易超标，会直接导致血液透析浓缩物B液的质量检测不达标。

1.2 纯化水

血液透析浓缩物B液的配制用水是超纯水，即饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的纯化水，不含有任何添加剂，再将纯化水经过超滤器超滤后使用，纯化水的微生物和内毒素含量必须满足生产配制要求。

1.3 生产环境

血液透析浓缩物B液在C级环境下生产，这就要求通过采取各种措施来尽量降低生产环境内的微生物数量，使生产环境满足生产需求。

1.4 操作人员

人员着装是否规范、双手是否消毒以及操作过程也是影响血液透析浓缩物B液中微生物和内毒素含量的重要因素，控制好人员因素，就是消除了生产环境内的一个直接污染源。

1.5 生产用容器具

血液透析浓缩物B液生产过程中使用的不锈钢桶、药勺、不锈钢盆等容器具要按照合适的方法进行处理和保存。若处理和保存方法不当，这些容器具上的微生物和内毒素含量就会超标。

1.6 配制系统

生产血液透析浓缩物B液的配制系统主要是由配制罐、管道、卫生泵、过滤器等组成，配制系统结构复杂，清洁死角多。配制系统的灭菌、除内毒素方法有很多，在选择灭菌、除内毒素方法时，既要考虑有效性，又要考虑成本，同时还要满足大批量生产需求。

1.7 灌装系统

生产血液透析浓缩物B液的灌装系统是由进料桶装置、灌装头、计量泵、送盖料斗及送盖滑道等组成，该系统除了灌装头和计量泵可以在线密闭清洗、灭菌外，其他部件只能采用熏蒸、擦拭或冲洗的方法来处理，灭菌不彻底就极易污染产品。

1.8 药液保存

配制好的血液透析浓缩物B液应在合适的条件下保存，需要确保产品质量稳定，避免细菌繁殖和产品受污染。

1.9 压缩空气

在生产血液透析浓缩物B液过程中，有时候要用到压缩空气，压缩空气内含有水、微生物、颗粒等污染物。因此，压缩空气要经过处理后才能使用。

1.10 滤芯

在生产血液透析浓缩物B液过程中，要使用各种孔径、各种材质的滤芯对药液和气体进行粗滤和精滤，以达到除去颗粒和微生物的目的。根据各种滤芯的材质不同，要选用不同的处理方法，以去除滤芯上的颗粒、微生物和内毒素。

1.11 二氧化碳

用于生产血液透析浓缩物B液的主要原料是碳酸氢钠，碳酸氢钠在溶解后会分解生成碳酸钠，为了保持产品成分稳定，避免分解，在生产血液透析浓缩物B液过程中要向药液内不停地充入二氧化碳进行保护，而二氧化碳必须满足质量要求才能使用。

1.12 塑料桶及桶盖

生产血液透析浓缩物B液过程中使用的塑料桶和塑料盖，要注意存放条件，避免污染。

1.13 灌装生产环境

生产血液透析浓缩物B液的生产环境并不是一个无菌的操作环境，在这样的条件下生产要考虑严格控制灌装环境，以满足生产需求。

1.14 在线灭菌系统的设计、安装

在设计、安装血液透析浓缩物B液的纯化水系统、配制系统、灌装系统的在线灭菌系统时，要注意考虑温度表探头的安装位置，否则会误导灭菌结果。

2 影响血液透析浓缩物B液中微生物和内毒素含量的解决措施

2.1 原辅料的控制

购买来的原辅料必须符合该原辅料国家规定的质量标准中的各项规定。

2.2 纯化水的控制

（1）透析液的配制用水使用的是超纯水，除了正常对纯化水系统进行清洗灭菌外，还要注意对超滤系统进行清洗、灭菌、除热原。对超滤器清洗、灭菌、除热原时，可采用5%的柠檬酸钠溶液进行处理。

（2）除了正常循环使用新鲜纯化水外，还可以考虑采用紫外灭菌系统对纯化水进行消毒后使用。

（3）注意对纯化水系统内的EDI系统进行清洗。

2.3 生产环境的控制

（1）每间隔15天，在生产前，使用臭氧对环境进行灭菌，尽量降低生产环境内的微生物数量，使生产环境满足生产需求；

（2）每间隔15天，在生产前，使用过氧化氢溶液对环境进行灭菌，尽量降低生产环境内的微生物数量，使生产环境满足生产需求；

（3）每天生产前或者每周生产前，使用75%酒精对设备、设施表面进行擦拭消毒，尽量降低生产环境内的微生物数量，使生产环境满足生产需求。

2.4 操作人员的控制

人员着装、双手消毒、操作过程要符合相关文件要求，避免污染产品。

2.5 容器具的控制

容器具的灭菌、除热原方式可采用：干热灭菌除热原；采用5%的柠檬酸钠溶液擦拭、浸泡灭菌除热原，纯化水冲洗、吹干保存；采用3%的过氧化氢溶液擦拭、浸泡灭菌除热原，纯化水冲洗、吹干保存。

2.6 配制系统的控制

配制系统的灭菌、除热原方式可采用：

（1）纯蒸汽灭菌115℃、30 min或纯蒸汽灭菌121℃、15 min。自来水温度18℃左右，制出来的纯化水温度是20℃左右，配制时使用的纯化水温度不应超过25℃。采用纯蒸汽灭菌后，再用纯化水循环冲洗整个配制系统3次，取样检测内毒素，在投料前，向配制罐加入批投料量96%的纯化水，就能把整个配制系统的温度降到25℃以下。

（2）使用10%的盐酸溶液循环60 min，再用纯化水冲洗。

（3）使用臭氧水循环60 min，再用纯化水冲洗。

（4）使用柠檬酸钠消毒液加热到80℃循环60min，再用纯化水冲洗。

（5）使用过氧乙酸消毒液循环60 min，再用纯化水冲洗。

（6）确定合理的灭菌周期，根据自身环境和设备条件进行验证，血液透析浓缩物B液的灭菌周期不超过7天。

（7）不论采用何种方式清洗灭菌，在清洗灭菌结束后，如果配制系统短时间内不能使用，就应保护好灭菌后的系统，避免再次受到污染。

2.7 灌装系统的控制

（1）灌装头和配制系统一起灭菌、除热原；

（2）送盖料斗及送盖滑道的灭菌、除热原方式：可采用5%的柠檬酸钠溶液擦拭灭菌、除热原，再用纯化水冲洗；

（3）送盖料斗及送盖滑道的灭菌、除热原方式：可采用3%的过氧化氢溶液擦拭灭菌、除热原，再用纯化水冲洗；

（4）送盖料斗及送盖滑道的灭菌、除热原方式：可采用和环境控制同步使用的臭氧灭菌，再用纯化水冲洗；

（5）生产前使用大量的纯化水进行冲洗后使用。

2.8 药液保存的控制

配制好的药液，在二氧化碳的正压条件下保存。

2.9 压缩空气的控制

压缩空气要经过0.22μm的滤膜过滤后使用。

2.10 滤芯的控制

（1）所有的滤芯，制定更换周期，到了规定的时间直接废弃，用于药液除菌的0.22μm滤芯更换周期是7天；

（2）用5%的柠檬酸钠溶液或者其他的消毒剂浸泡亲水性滤芯进行灭菌、除热原；

（3）用超纯水冲洗亲水性滤芯，再湿热灭菌；

（4）亲水性滤芯直接使用大量的超纯水冲洗滤芯后使用；

（5）疏水性滤芯使用消毒剂浸泡后烘干使用。

2.11 二氧化碳的控制

二氧化碳的颗粒物、水分、纯度必须满足质量要求才能使用。

2.12 塑料桶及桶盖的控制

新吹塑出来的塑料桶短时间内直接使用；如果短时间内不能使用，就要在符合要求的C级存放条件下保存。

2.13 灌装过程的控制

为了保证药液微生物不超标，尽量创造符合要求的灌装条件，满足以下需求：（1）在灌装过程中，使用层流罩保护灌装环境；（2）在灌装过程中，向药液内不停地充入二氧化碳。

2.14 在线灭菌系统的设计、安装控制

在设计、安装在线灭菌系统时，要把温度表的温度探头安装在冷凝水排放管道内，真实地反映灭菌温度。

3 结语

本文通过分析影响血液透析浓缩物B液生产过程中其微生物和内毒素含量的各种因素，提出了相应的解决、控制措施，为药液的终端除菌过滤减轻负担，避免由于生产过程中染菌数量太多，造成终端除菌过滤不彻底。而生产过程中每一个环节的控制方法有很多，具体采用哪一种方法，需要根据自身的生产实际情况（设施、设备、生产批量等）来选取，以达到既保证产品质量，又降低生产成本的目的。