铁调素、白介素-6、肿瘤坏死因子-α在老年慢性病贫血病人中的临床意义

慢性病贫血(anemia of chronic disease,ACD)是一组由慢性感染、炎症、肿瘤和创伤等导致机体铁代谢紊乱所致的贫血[1],在老年人中发病率很高,仅次于缺铁性贫血(IDA),常见病因有恶性肿瘤、风湿免疫疾病、慢性感染等。ACD发病机制目前尚未完全明了,近年来,铁调素(Hepcidin)、炎症因子在ACD发病中的作用日益受到重视。本研究从ACD的常见病因出发,分类探讨铁调素、炎症因子在其中的临床意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料 120例ACD病人均为我院2014年7月至2017年6月期间住院的病人,男53例,女67例,年龄61～88岁,平均(71.3±8.9)岁。肿瘤相关贫血组45例,男22例,女23例,年龄62～83岁,平均(68.9±7.7)岁,包括肺癌、消化道肿瘤、淋巴瘤、白血病;风湿免疫疾病贫血组39例,男12例,女27例,年龄61～86岁,平均(71.8±8.4)岁,包括红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征;慢性感染贫血组36例,男19例,女17例,年龄62～88岁,平均(72.7±10.3)岁,包括慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、慢性肺炎。所有恶性肿瘤病例均经组织学或细胞学证实,风湿免疫系统疾病、慢性感染均符合相关诊断标准。同期选择IDA病例15例,男6例,女9例,年龄60～81岁,平均(69.2±9.3)岁,均符合IDA 的诊断标准,且无ACD 基础疾病史,未行输血及补铁治疗。另选健康志愿者15例作为对照组,男8例,女7例,年龄60～80岁,平均(67.1±10.9)岁,血红蛋白(Hb)均在正常范围,且无ACD基础疾病史。3组ACD病人性别、年龄差异无统计学意义,具有可比性。

1.2 ACD入组标准 根据男性Hb<120 g/L、女性Hb<110 g/L作为贫血诊断标准;存在风湿免疫疾病、恶性肿瘤及慢性感染等基础疾病1～2个月以上;并排除IDA、肿瘤晚期的稀释性贫血、肿瘤的骨髓转移、药物导致的骨髓抑制、慢性疾病本身造成的失血、溶血性贫血、严重肝肾功能不全、近期有输血史及使用过促红细胞生成素。

1.3 检测方法 我院检验科统一检测治疗前首次血常规、肝肾功能;血清Hepcidin、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6检测采用酶联免疫吸附法(ELISA),严格按照试剂盒说明书操作,制定标准曲线,计算结果。

2 结果

2.1 不同组间Hepcidin、IL-6、TNF-α比较 3组ACD病人Hb水平差异无统计学意义;与对照组、IDA组比较,3种ACD组和慢性感染贫血组Hepcidin、IL-6、TNF-α水平明显升高(P<0.01);3种ACD组间比较,各指标差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

2.2 ACD病人Hepcidin、IL-6、TNF-α水平与Hb的相关性分析 Pearson相关分析显示,Hepcidin、IL-6、TNF-α均与Hb无相关性(P>0.05);Hepcidin与IL-6呈正相关(r=0.587,P<0.01),而与TNF-α无相关性(r=0.164,P>0.05)。

3 讨论

ACD又称炎症性贫血,多由慢性感染、恶性肿瘤和风湿免疫性疾病引起。临床特点为血清铁、总铁结合率下降,铁蛋白水平正常或升高。其发病机制复杂,主要与红细胞生存期缩短、炎症细胞因子导致机体铁稳态异常及骨髓对促细胞生成素反应性降低有关[2-3]。

表1 不同组间Hepcidin、IL-6、TNF-α比较

注:与对照组比较,*P<0.05;与IDA组比较,△P<0.05

Hepcidin是由肝脏合成、分泌的肽类激素,是食物铁自肠道吸收和铁从单核巨噬细胞释放的主要调节因子,为ACD 发病机制中最重要的效应分子[4-5]。目前,多项研究表明,Hepcidin通过影响铁代谢促进ACD的发生[6]。Hepcidin 分泌入血后可导致铁输出减少,血清铁降低,对铁代谢起到负向调节作用[7]。Hepcidin水平与炎性因子密切相关,是诊断贫血和判断疗效的有效指标,是铁转运的负性调节剂。恶性肿瘤、感染、自身免疫紊乱,可诱导机体产生IL-6、TNF-α等炎症因子,导致机体铁平衡失调,促进ACD发生、发展。肝细胞表面存在IL-6受体,IL-6与之结合并传递细胞内信号,诱导Hepcidin合成,导致铁代谢紊乱,进而引起ACD[8]。TNF-α是调控、抑制红细胞生成的特异性因子,通过抑制红系祖细胞的增殖信号通路,减少红细胞生成,从而引起贫血,并可以诱导IL-2、IL-6等细胞因子的表达,进而影响铁的代谢[5,9]。本研究显示,3种不同病因的ACD组血清Hepcidin、IL-6、TNF-α水平均高于对照组和IDA组,而组间比较中,各指标差异无统计学意义,提示Hepcidin、IL-6、TNF-α在ACD发病中起着重要作用,而ACD的病因对各致病因素无明显影响。

近年研究表明,Hepcidin 表达有两条调节途径:骨基质蛋白(BMP)途径和 JAK2/STAT3途径[10]。血幼素(HJV)与 1 型BMP 受体结合,进而促进 SMAD1/5/8(转化生长因子β家族成员配体)的磷酸化,这些被活化的 SMAD 与 SMAD4 结合成为复合体,并移动到细胞核刺激Hepcidin基因表达。在肝细胞膜上 IL-6 与 IL-6 受体结合后形成受体配体复合物,激活下游的 JAK2,STAT3蛋白被磷酸化,磷酸化的STAT3进入细胞核,激活Hepcidin mRNA转录。本研究显示Hepcidin与IL-6呈正相关,与文献报道一致[11]。

综上,在老年人中,ACD病因对Hepcidin、IL-6、TNF-α无明显影响,Hepcidin、IL-6在ACD的发生发展中起着重要作用,并必将成为治疗ACD重要的靶分子,为防治ACD提供了新的方法和思路。