介入微球栓塞治疗对化疗不敏感的中晚期非小细胞肺癌的临床效果研究

任东铭 李选 隋成君 王野 周凤伟 刘杰 李东岳 陈聪 刘俊婷

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占85%[1]。对于中晚期肺癌，能实施手术治疗的概率较小，5年生存率＜15%，内科治疗成为主要的治疗方法。然而对于化疗不敏感的NSCLC患者，生存情况的改善并不明显。近几年超选择支气管动脉栓塞介入治疗支气管肺癌显示出较好的效果，成为治疗中、晚期肺癌的有效方法之一[2]。栓塞微球是介入治疗中使用的栓塞剂，在肝癌及子宫肌瘤等栓塞治疗中应用较广，近几年其在肺癌中的应用也成为研究热点。本研究采用单纯微球栓塞治疗对化疗不敏感的中晚期NSCLC患者，并与常规化疗组比较，以评价单纯微球栓塞治疗的近期疗效和预后。

资料与方法

一、一般资料

选取2011年8月至2015年9月鞍钢总医院收治的的NSCLC患者181例，均经病理或细胞学确诊。入选标准：（1）经病理学明确诊断，按照RECIST标准具有1个或多个可测量的病灶。（2）年龄35～85岁。（3）ECOG 评分 0～2 分，预期生存期＞3 个月。（4）依据国际抗癌联盟（UICC）2002年制定的TNM分期标准均为Ⅲ期或Ⅳa期的患者。（5）签署书面知情同意书。排除标准：（1）有手术史。（2）存在脑部及肺以外部位转移病灶。（3）有凝血功能障碍或使用过抗凝溶栓药物、活动性消化道溃疡。（4）无法控制的高血压、糖尿病、症状明显的心血管疾病及大量胸水无法平卧者。（5）研究过程中失访、介入栓塞不成功或非研究相关因素死亡。181例中栓塞组105例，采用单纯微球栓塞治疗；对照组76例，采用联合化疗，两组的一般资料差异无统计学意义，见表1。

表1 两组的一般资料比较

二、治疗方法

1.栓塞组：常规血管介入准备，Seldinger法穿刺股动脉，选择入1～3支气管动脉，造影剂碘海醇稀释至40%以下，以0.5～1 ml/s的速度手推造影剂确认肿瘤血管，并观察肿瘤供血动脉的分支、分布及染色浓度。然后微导管超选插管避开脊髓动脉及肋间动脉，再造影明确肿瘤供血的靶动脉。将栓塞微球混入适量对比剂透射下经导管注入，至造影剂出现滞留时停止。微球的注射剂量为100～200 mg，平均120 mg，根据肿瘤大小、有无血管瘘及血供情况选用直径100～500 μm的微球。必要时3个月后重复1次，治疗3个月后，采用GE 640层CT扫描和DSA支气管动脉造影方式评价患者症状缓解情况和严重并发症情况。

2.对照组：使用PE方案及MIC方案进行化疗，每3～4周化疗1次，3～4个化疗周期为1个疗程，持续4～6个周期。病情评价同栓塞组。

三、疗效评定标准及统计学分析

按照RECIST统一评价标准，将疗效评价分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）共4种类型。有效率（RR）=CR+PR。数据分析采用SPSS19.0软件。通过Kaplan-Meier统计学方法分析患者栓塞术后的生存情况，显著性检验选择Log-rank方法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、近期疗效

栓塞组105例在介入治疗3个月后，大部分患者靶病灶血管几乎闭塞，17例病灶有血管再通现象，再次行微球栓塞。26例介入前咯血患者栓塞后咯血停止未再复发，13例介入前肺不张患者肺复张，观察期内未复发。对照组76例中12例肺不张患者肺复张。栓塞组的治疗有效率高于对照组，见表2。单纯支气管动脉微球栓塞可使肿瘤病灶缩小，肿瘤分期下降，典型病例见图1。

表2 两组患者近期疗效有效率比较

二、生存分析

至随访终止日期，栓塞组死亡87例（82.9%，87/105），中位生存时间为14.5个月；对照组死亡62例（81.6%，62/76），中位生存时间为11个月。两组生存率差别有统计学意义（Log-Rank χ2检验，P=0.042），见图2。

图1 典型病例（女，72岁，右肺中心型中分化鳞癌）行单纯支气管动脉微球栓塞治疗前后

图2 两组患者的生存曲线（Kaplan-Meier曲线）

三、并发症

栓塞组发生1例脊髓损伤至高位截瘫，其余未发生严重的并发症；对照组发生严重并发症（大出血、骨髓抑制、严重感染、肾功不全、肝功衰竭）45例，发生率为59.21%。

讨 论

临床工作中我们发现对于中晚期的非小细胞肺癌，一线应用的化疗药物对某些肺癌患者仅仅产生短暂的疗效，原因可能是机体对化学治疗存在两种模式的阻力：适应性阻力与原有的不反应性。这两种阻力模式都可以归因于肿瘤细胞固有的异质性和基因不稳定性[3]。尽管多年来人们试图通过综合治疗提高非小细胞肺癌的治愈率，但疗效并不显著。且晚期肺癌往往由于发现较晚、合并多处转移而失去外科手术机会。有的患者虽经过全身放化疗但效果不佳，短期内即出现耐药复发，使肺癌患者的临床受益下降。随着介入放射学的发展，肺癌的血管介入治疗理论已得到肯定，并通过对肺癌血供的深入研究，发现肿瘤内部及其周围均无肺动脉血供，支气管动脉是其主要的供血动脉[4]。经支气管动脉栓塞和灌注是支气管肺癌的主要介入治疗手段，而且获得了比全身化疗效果更好的近期疗效[5]，尤其中晚期中央型肺癌的介入疗效已得到诸多专家的共识。

然而目前阶段，对化疗不敏感NSCLC患者单纯应用介入微球栓塞并评价其疗效的研究较为少见。既往临床经常应用明胶海绵进行栓塞，能阻断肿瘤血供，相对安全，但其短时间内即被蛋白水解酶分解，肿瘤血管栓塞后再通几率较高，效果差。栓塞微球是一种可压缩弹性材料，能暂时压缩至原有体积的1/3到1/2，从而能顺利地通过各种超微导管，达靶血管后复至固有圆形形状，提升了栓塞治疗的安全性和有效性，使栓塞效果永久，栓塞部位确切[6]。

本研究提示了在化疗不敏感肺癌患者中单纯应用微球栓塞显示了良好的近期疗效，与对照组比较，优势有：（1）患者的疗效明显，效果显现迅速。（2）患者不使用化疗药，因此无化疗的不良反应。（3）患者一般仅需要1次入院，住院时间平均5.5天，大大减轻了患者的精神压力，患者的生活质量明显提升。（4）患者的经济负担大幅减轻，介入栓塞的费用通常为1.2万元左右。缺点为：（1）肺癌介入栓塞有少量的截瘫并发症和约2%～3%的手术失败率。（2）介入栓塞操作难度大，支气管动脉及变异供血复杂，因而对操作医师的水准要求高。（3）介入专业技术尚不普及。（4）本研究实验组均为化疗不敏感人群，且样本量较小，在临床指导意义方面有限，待以后继续进行相关研究，更好地总结临床工作。

总之，介入超选择微球栓塞治疗非小细胞肺癌的优势和疗效已经显现，如果将肺癌的介入栓塞治疗和化疗相结合，或许能明显提高非小细胞肺癌患者的生存期和生存质量。