人前列腺癌组织拓扑异构酶Ⅱα蛋白的表达水平及其对生化复发的预测意义*

牛吉瑞 王 海 唐 蕊 孙士恒 姜晓龙 于 茵

1. 黑龙江省医院泌尿外科（哈尔滨 150036）；2. 中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院泌尿外科; 3. 黑龙江省医院超声科

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，呈逐年上升的趋势[1]。对于前列腺癌患者来说，前列腺癌肿瘤标记物的发现和使用，对肿瘤早期发现、确定分期已产生积极的影响。近年来国外相关文献报道应用一种新型的肿瘤标记物拓扑异构酶Ⅱα（TOP2α）可用来提高前列腺癌的确诊率和判断预后的准确率。本文研究人前列腺癌组织TOP2α蛋白的表达水平及其与判读患者预后的关系。

材料与方法

一、标本

回顾分析我院2013年3月至2016年8月30例前列腺癌的病理蜡块切片，其中16例Gleason评分≥7分，14例＜7分。所有病例先复查HE染色再次明确病理诊断并根据结果分组。所有30例标本都进行拓扑异构酶Ⅱa蛋白表达的免疫组化染色（IHC）。

二、试剂

一抗为兔抗人TOP2α单克隆抗体（1:50，广州安必平医药科技股份有限公司），步骤严格按照说明书进行，用DAB显色，苏木素复染。

三、结果判断

根据文献[2]判断结果，细胞核染成黄色或棕黄色，为阳性反应。根据阳性细胞的阳性率分级：＜5%为（-），5%～10%（+），10%～20%（++）, ＞20%（+++）。

四、统计学处理

运用SPSS17.0系统进行统计分析，计数资料用百分比（%）表示组间采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。 对患者进行Kaplan-meirer生化复发的预后分析。

结 果

30例前列腺癌患者年龄为58～78岁,平均年龄为（70.6±5.8）岁。两组年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

一、前列腺癌组织TOP2α（-,）和TOP2α（,）两组的表达水平研究

应用卡方检验比较TOP2α（-, +）和TOP2α（++, +++）两组的阳性率，x2=7.200，P值=0.027，提示两组间差异存在统计学意义。结果提示人前列腺癌组织Gleason评分≥7分时，TOP2α蛋白表达的阳性率高；而Gleason评分＜7分时，TOP2α蛋白表达的阳性率低，两组之间差异有统计学意义（见表1）。

表1 前列腺癌组织Gleason评分与TOP2α蛋白表达的关系

二、前列腺癌组织TOP2α的表达与患者预后的分析

根据前列腺癌组织TOP2α蛋白的表达水平，以TOP2α（-，+）为低表达组，TOP2α（++，+++）为高表达组，采用Kaplan-meier生存曲线分析前列腺癌组织TOP2α的表达与患者预后的关系。TOP2α低表达组前列腺癌的生化复发率低于TOP2α高表达组，Log Rank=3.95，P值=0.047，提示两组间差异存在统计学意义，见图1。

图1 前列腺癌组织TOP2α蛋白的表达与生化复发的关系

讨 论

一、前列腺癌组织TOP2α的表达与Gleason评分的关系

伴随我国人口老龄化，前列腺癌逐渐成为高发病，而且预后差[3]。TOP2α高表达的前列腺癌组织的病理Gleason评分高[4]。实际上，以癌细胞增殖的角度看待这个问题，癌细胞快速增殖意味着预后差。目前前列腺癌病理的Gleason评分是患者预后的重要指标之一。TOP2α高表达的前列腺癌组织的病理诊断Gleason评分高，说明这类病人的预后差。而且De Resende[5]的研究小组发现了TOP2α高表达和高评分前列腺癌患者具有正向相关性。并发现检测TOP2α的表达对预后判断有重要的参考价值，并预测TOP2α将是为选择最适合治疗前列腺癌的方法提供重要依据。Hughes[2]等学者研究发现TOP2α高表达发生伴随着Gleason评分增高并且患者容易发生去势抵抗。而研究发现Gleason评分大于等于7分组与Gleason评分低于7分组TOP2α表达存在明显差异。以Gleason评分的分组的前列腺癌患者统计学存在显著差异。伴随着Gleason评分增高和激素不敏感性前列腺癌的发生TOP2α高表达。这些结果表明进展性前列腺癌TOP2α高表达，与我们研究一致。如果我们检测发现TOP2α高表达，对于这类病人是否需要选择比较积极的治疗前列腺癌的方案，需进一步研究。

二、TOP2α与前列腺癌生化复发的关系

TOP2α与前列腺癌的生化复发的关系研究较少，目前国外有报道[6]TOP2α的高表达和细胞高水平增值及恶性肿瘤分化差有关，而且研究表明[7]在乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等恶性肿瘤中，TOP2α的表达增高则肿瘤细胞分化差。而另一些研究[8]显示TOP2α与小细胞肺癌的无病生存率呈正向相关性。为什么研究结果是互相矛盾的呢？一个原因是TOP2α的表达增高的患者接受辅助化疗的效果较好。本研究显示TOP2α在Gleason评分增高的前列腺癌中，表达增高。而且TOP2α表达和生化复发率呈正相关性。而通过Pubmed检索表明TOP2α与前列腺癌生化复发的关系，目前在国际上研究较少，而在国内尚处于空白阶段。而且前列腺癌的发病率高[9]，对前列腺癌的生化复发相关的因素尚不明确，本研究填补了国内的空白，但是由于本研究的样本量少，需要更大规模的随机对照研究进一步证明该研究结果。目前，前列腺癌早期诊断率低，而早期诊断可以降低病死率，提高患者的生活质量[10]。而本研究为我们寻找一种更加适合前列腺癌预后研究的肿瘤标记物，提供了思路。

越来越多的研究表明TOP2α在前列腺癌的病因研究和诊断及预后指标的研究有重要的作用。它有可能成为前列腺癌的预后标记物之一，而且有可能预测前列腺癌患者化疗或着免疫治疗的效果。因此，TOP2α在前列腺癌的临床应用中有广阔的应用前景。

综上，在前列腺癌患者癌组织中，Gleason评分越高，TOP2α表达越高。TOP2α与前列腺癌的生化复发呈正向相关性，TOP2α表达越高，恶性度越高，目前的预后差，根据乳腺癌的经验，是否会研究出适合TOP2α表达增高的前列腺癌的药物，或应用TOP2α提高治疗前列腺癌的效果，需进一步研究证实。