中药玉屏风颗粒治疗变应性鼻炎的Meta分析*

汪李琴 杨晴 程雷,2,3

变应性鼻炎（AR）是机体暴露于环境变应原时，鼻黏膜发生的主要由IgE介导的Ⅰ型变态反应性疾病，典型症状包括阵发性喷嚏、清水鼻涕、鼻痒和鼻塞[1]。“变应性鼻炎诊断和治疗指南（2015年，天津）”指出[2]，某些中草药成分具有抗过敏、抗炎和免疫调节作用，临床随机、双盲、安慰剂对照试验和Meta分析显示，中草药对改善常年性、持续性AR的鼻部症状有效，且安全性良好。AR在祖国医学属于鼻鼽范畴，认为是肺脾肾功能失调所致，临床以祛风通窍、扶正祛邪、益气固表为主要施治策略[3]。玉屏风散为中医经典名方，源自于《丹溪心法》，由黄芪、白术和防风组成，能健脾补肾，收涩止汗，临床用于治疗上呼吸道感染、AR及哮喘等疾病[4，5]。玉屏风颗粒是目前常用的中成药制剂，本研究目的是通过Meta分析对玉屏风颗粒治疗AR的疗效和安全性进行评价，为临床应用提供循证医学证据。

资料与方法

1 文献检索策略

计算机检索 PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国科学引文数据库、万方数据和中国知网等国内外主要学术文献数据库，文献发表时间自1987年1月～2017年12月。中文检索词采用“变应性鼻炎”、“过敏性鼻炎”、“玉屏风颗粒”、“玉屏风散”、“中药”和“中西医结合”，英文检索词为“allergic rhinitis”、“Yupingfeng”、“Gyokuheifusan”、“traditional Chinese medicine”和“integrative medicine”，查找方法为主题词和自由词结合。

2 纳入和排除标准

文献纳入标准为：①研究对象满足AR的临床诊断标准[2，6]，不受年龄、性别、地域、疾病严重程度及病程的限制；②研究办法采用随机对照试验（RCT）；③干预方法，单纯玉屏风颗粒治疗、单纯西药治疗或玉屏风颗粒结合西药治疗。排除标准为：①非临床性及非实验性研究的文献，如动物实验、综述类、药物作用机制等研究；②研究对象合并严重心、肺、肝、肾等全身性疾病；③重复发表的文献；④改良Jadad评分＜2分；⑤采用免疫治疗、手术、针灸及其他中草药、中成药治疗等混杂因素。

3 质量评价

具体由2名研究人员单独进行文献阅读，然后根据改良Jadad评分细则[7]进行评分，评分项目包含：①随机序列的产生：恰当2分；不清楚1分；不恰当0分；②随机化隐藏：恰当2分；不清楚1分；不恰当或未使用0分；③盲法：恰当2分；不清楚1分；不恰当0分；④撤出与退出：描述了撤出或退出的数目和理由1分；未描述撤出或退出的数目或理由0分。1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

4 结局指标

4.1 主要结局指标

方法一[6]，治愈：鼻部症状（打喷嚏、流清涕、鼻痒及鼻塞）完全消失，体征（鼻黏膜水肿及下鼻甲肿大）消失；显效：鼻部症状及体征较治疗前显著好转；有效：鼻部症状相比于用药前稍好转，体征仍存在；无效：所有鼻部症状及体征与用药前相比无任何好转甚至出现病情加重现象。方法二[8，9]，采用鼻部症状及体征评分评定疗效，评分办法为[(用药前总得分-用药后总得分)/用药前总得分]×100%，≥66%为显效，26%～65%为有效，≤25%为无效。以上两种评价方法在文献报道中均有采用，总有效率=治愈率+显效率+有效率。

4.2 复发率

采用试验组和对照组的复发率评估远期疗效，方法为[复发例数/(治愈例数+显效例数+有效例数)]×100%。

4.3 安全性

根据各组不良事件的发生率进行评价。

5 统计学分析

筛选符合要求的文献，提炼出相关数据后应用Review manager 5.3进行Meta分析。二分类变量采用比值比（OR）、连续变量采用平均差异（MD）作为效应尺度指标，计算OR值及MD值的95%可信区间（CI），作森林图。异质性检验，当 P≤0.1，I2≥50%，即纳入文献中的各研究间存在显著的异质性，用随机效应模型进行分析；当 P＞0.1，I2＜50%，即各研究间同质性较好，用固定效应模型进行分析。

结果

1 文献检索结果

纳入研究的一般情况

初检出相关文献539篇，阅读文献摘要（必要时阅读全文）后剔除内容重复、符合排除标准、不符合纳入标准、结局指标不相符的文献，筛选出相关文献35篇。进一步仔细阅读全文，剔除研究方案不完善及无法获得结局指标数据的16篇文献，最终共19篇文献（均为中文）1875例AR患者纳入Meta分析（图1），年龄3～78岁。分为3组：单纯玉屏风颗粒治疗组（简称玉屏风组），共95例；单纯西药治疗组（简称西药组），包括鼻用糖皮质激素、口服或鼻用抗组胺药、口服白三烯受体拮抗剂等抗过敏药物或以上几种药物联合应用，共880例；玉屏风颗粒结合西药治疗组（简称玉屏风+西药组），共900例。依照改良Jadad评分细则对研究质量作出评价，纳入分析的19篇RCT（表1）其评分有2篇为4 分[20，23]，16 篇为 3 分[10-16，18-19，21-22，24-28]，1 篇为 2 分[17]，分值不高的主要原因为19篇RCT均为非双盲法。

表1 研究信息表

图1 根据纳入标准和排除标准筛选文献流程图

2 Meta分析结果

2.1 玉屏风组与西药组的疗效比较

仅有2篇文献[10，11]进行了玉屏风与西药治疗AR的比较，均对近期疗效进行了观察。经异质性检验P=0.56，I2=0%，应用固定效应模型分析，结果显示（图2）：玉屏风与西药治疗AR的近期疗效差异无统计学意义 （OR=0.67，95%CI 0.36-1.28，P=0.23）。

2.2 玉屏风+西药组与西药组的疗效比较

2.2.1 总有效率

有18篇文献进行了玉屏风+西药与单纯西药治疗AR的比较，其中2篇文献[14，15]报道了治疗前后鼻部症状评分，未对总有效率进行比较。另16篇文献[10，12-13，16-28]对总有效率进行了报道，经异质性检验P=0.49，I2=0%，应用固定效应模型分析，结果显示（图3）：玉屏风+西药治疗AR的总有效率高于单纯西药治疗，差异有统计学意义（OR=6.05，95%CI 4.32-8.48，P＜0.00001）。

图2 单纯玉屏风颗粒与单纯西药治疗变应性鼻炎的疗效比较

图3 玉屏风颗粒结合西药与单纯西药治疗变应性鼻炎的疗效比较

其中3篇文献[10，12-13]的联合用药组为玉屏风+鼻用激素，西药组为单纯鼻用激素治疗。经异质性检验P=0.99，I2=0%，应用固定效应模型分析，结果显示（图4）：玉屏风+鼻用激素治疗AR的总有效率高于单纯鼻用激素治疗，差异有统计学意义（OR=2.33,95%CI 1.04-5.21，P=0.004）。

5篇文献[16-20]的联合用药组为玉屏风+口服抗组胺药，西药组为单纯口服抗组胺药治疗。经异质性检验P=0.73，I2=0%，应用固定效应模型分析，结果显示（图5）：玉屏风+口服抗组胺药治疗AR的总有效率高于单纯口服抗组胺药，差异有统计学意义（OR=14.17，95%CI 6.01-33.43，P＜0.00001）。

另8篇文献的联合用药组包括玉屏风+鼻用抗组胺药、口服白三烯受体拮抗剂等，用药差别大，无法单独分组进行Meta分析。

2.2.2 鼻部症状评分

有 8 篇文献[14-15，19-20，23-24，26，28]对 AR 患者治疗前后鼻部症状进行评分，治疗前的症状评分差异均无统计学意义（P＞0.05），其中 6 项研究[14-15，19-20，24，28]对治疗结束时的4个鼻部症状分别进行比较。经异质性检验P≤0.1，I2≥50%，应用随机效应模型分析，结果显示（图6）：玉屏风+西药与单纯西药治疗相比鼻部症状评分降低：打喷嚏（MD=-0.37，95%CI-0.45-0.28，P＜0.00001）；流清涕 （MD=-0.45，95%CI-0.67--0.22，P＜0.0001）；鼻痒（MD=-0.47，95%CI-0.69--0.24，P＝0.0001）；鼻塞（MD=-0.43，95%CI-0.50--0.35，P＜0.00001），差异均有统计学意义。

另有2项研究[23，26]对治疗结束时的鼻部症状总评分进行比较，经异质性检验P≤0.1，I2≥50%，应用随机效应模型分析，结果显示：玉屏风+西药与单纯西药治疗相比鼻部症状总评分降低（MD=-0.71，95%CI-1.31-0.12，P＜0.05），差异有统计学意义。

2.3 复发率

有 8 篇文献[16，17，21，24-28]报道了 AR 治疗结束后随访一定时间的复发率，疗程为2～4周，随访时间为1个月～1年。其中1篇仅提及玉屏风+西药与单纯西药治疗相比复发率低，但无具体数据提供[25]。另7篇文献[16，17，21，24，26-28]异质性检验 P=0.18，I2=32%，应用固定效应模型分析，结果显示（图7）：玉屏风+西药与单纯西药治疗相比复发率降低，差异有统计学差异（OR=0.21，95%CI 0.14-0.31，P＜0.00001）。

2.4 安全性

有 14 篇文献[10，12-13，15-20，22-24，27-28]报道了 AR 治疗期间出现的不良事件，其中 7 项研究[10，13，15，19-20，22，27]无不良事件，余 7 项研究[12，16-18，23-24，28]有轻度不良事件（口干、头晕脑胀、疲乏困倦等），均未作特殊治疗，未影响试验进展。对不良事件例数进行统计，经异质性检验P=0.25，I2=23%，应用固定效应模型分析，结果显示（图8）：玉屏风+西药与单纯西药治疗相比不良事件发生率低，差异有统计学意义（OR=0.44,95%CI 0.25-0.75，P=0.003）。

3 发表偏倚的识别及敏感性分析

图4 玉屏风颗粒结合鼻用激素与单纯鼻用激素治疗变应性鼻炎的疗效比较

图5 玉屏风颗粒结合口服抗组胺药与单纯口服抗组胺药治疗变应性鼻炎的疗效比较

图6 玉屏风颗粒结合西药与单纯西药治疗变应性鼻炎的4个鼻部症状评分比较

图7 玉屏风颗粒结合西药与单纯西药治疗变应性鼻炎的复发率比较

图8 玉屏风颗粒结合西药与单纯西药治疗变应性鼻炎的不良事件比较

以试验组为玉屏风颗粒结合西药治疗、对照组为单纯西药治疗的16项研究的有效率OR值为横坐标，OR值的对数为纵坐标，作出漏斗图。漏斗图中每个点的布局大致对称（图9），即入组文献存在较小的潜在发表偏移度，Meta分析得出的结论可靠度较高。按顺序单独删除1篇文献，再次实施分析，各分析结果与原结果相比变化不大，说明本文的Meta分析所得结论较为稳固。

图9 玉屏风颗粒结合西药与单纯西药治疗变应性鼻炎的Meta分析漏斗图

讨论

目前临床上常用的AR一线治疗药物包括鼻用糖皮质激素、口服或鼻用抗组胺药、口服白三烯受体拮抗剂[2]。近年来随着中医药学研究的深入，一些中药制剂应用于AR的临床治疗[3，29]，目前国内常用中成药有玉屏风颗粒、辛芩颗粒、通窍鼻炎颗粒等。其中，玉屏风颗粒源于经典名方玉屏风散，成分为黄芪、白术和防风，具有益气固表、健脾补肺之功效，是治疗AR等变应性疾病的传统中药[4]。动物实验表明，玉屏风散能够纠正Th1/Th2、Th17/Treg细胞因子的失衡[30，31]。药效学研究证实，玉屏风颗粒具有免疫调节作用[32]。

最近，Luo等[33]在国外杂志发表一篇关于玉屏风散治疗成人AR的Meta分析，显示了治疗的有效性和安全性，但认为还需要更加严密的RCT研究进一步证实。该项Meta分析纳入包括汤剂、颗粒、胶囊等多种玉屏风剂型，配方中还包含玉屏风散加味，剂型和剂量均不统一，且文献的质量多为低等，这很可能会影响对结果的评价。为此，我们通过详细检索1987年1月～2017年12月之间发表的有关玉屏风颗粒治疗AR的文献，采用治疗总有效率、鼻部症状评分、复发率及不良事件等多个观察指标进行系统评价和Meta分析，进一步着重评价剂型统一（临床常用的颗粒制剂）的中成药制剂玉屏风颗粒治疗AR的临床疗效及安全性，共纳入1875例儿童和成人AR患者，均为RCT，改良Jadad评分大多数为3～4分。结果表明，玉屏风颗粒结合西药（鼻用糖皮质激素、口服抗组胺药物等）与单纯西药治疗相比能明显改善AR患者的临床症状，减少复发，且安全性好，为AR的中西医结合治疗提供了一定的循证医学证据。

当然，本文也还存在一些缺陷，主要包括：高质量RCT的文献少，单纯玉屏风颗粒与单纯西药进行疗效直接比较的文献少，符合纳入标准的英文文献缺乏等。这些问题有待于通过今后进一步提高研究质量来解决，在此基础上更深入地探讨中药以及中西医结合治疗AR的临床价值，以期更好地指导我们的临床实践。