卡托普利和氯沙坦治疗儿童频复发肾病综合征的疗效

黄可 刘日阳

1惠州市妇幼保健计划生育服务中心儿科（广东惠州516001）；2惠州市中心人民医院儿科（广东惠州516001）

原发性肾病综合征（primary nephrotic syn⁃drome，PNS）是儿童常见的肾小球疾病，临床上≥85%PNS患儿对激素治疗敏感，非频复发患儿仅用激素即可获病情缓解，但有25%～43%为频复发（FR）或激素依赖（SD）。由于长期或反复使用激素可能会导致肥胖、生长抑制、高血压、糖尿病、骨质疏松、白内障等诸多副作用，对这些频复发或激素依赖的患儿常需加用或改用免疫抑制剂治疗，而免疫抑制剂也可引起严重的不良反应［1］。近年来的研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）在减轻蛋白尿、控制血压、保护肾脏功能、促使病情缓解方面疗效明显。目前国内ACEⅠ和ARB类药物已较成熟应用于治疗成人慢性肾脏疾病，但两类药物分别应用于治疗儿童FRNS进行疗效比较的研究不多。卡托普利、氯沙坦分别为临床常用ACEI与ARB类药物，本研究旨在观察分别加用卡托普利和氯沙坦辅助治疗儿童FRNS，与单用基础治疗在改善蛋白尿、控制血压、降低血脂、保护肾脏方面的疗效进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月至2017年12月在惠州市第一妇幼保健院和惠州市中心人民医院儿科诊断为频复发肾病综合征（FRNS）的患儿60例，其中男32例，女28例。随机分为卡托普利组、氯沙坦组和对照组。卡托普利组男11例，女9例，年龄（5.2±1.3）岁；氯沙坦组男11例，女9例，平均（5.4±1.1）岁；对照组男10例，女10例，平均（5.3±1.2）岁。3组患儿一般资料具有可比性，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准 60例FRNS患儿诊断均符合2009年中华医学会儿科分会肾脏学组制定的儿童常见肾脏疾病诊治循证指南（一）：激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（试行）［2］中关于FRNS诊断标准：复发：连续3天，晨尿蛋白由阴性转为（+++）或（++++），或24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0；频复发：指肾病病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥3次。入组前未使用任何ACEⅠ或ARB类药物；获得患儿监护人知情同意。排除以下情况：（1）合并感染或多器官功能障碍；（2）高血钾（血钾≥5.5 mmol/L）；（3）急性肾功能不全或急性肾衰竭（SCr＞256 mmol/L）；（4）双侧肾动脉狭窄。

1.3 治疗方法 所有患儿均予基础治疗（标准激素方案加免疫抑制剂），卡托普利组加卡托普利1 mg/（kg·d），2次/d；氯沙坦组加氯沙坦0.8 mg/（kg·d），1次/d；对照组仅予基础治疗。疗程均为12周。

1.4 观察指标 观察3组患儿治疗前后相关临床及生化指标：血压、24 h尿蛋白定量（DPL，g/24 h）、血钾、血浆白蛋白（Alb，g/L）、血肌酐（Scr，mol/L）、肌酐清除率（Ccr，mL/min）、尿素氮（BUN，mmol/L）、血、尿β2⁃微球蛋白（β2⁃MG，μg/L）、血脂相关指标：总胆固醇（TC，mmol/L）、甘油三酯（TG，mmol/L）的变化情况，进行统计学分析。统计治疗期间刺激性干咳、血管神经性水肿等药物不良反应的发生率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件，计量资料±s表示，两组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 治疗前3组基本资料见表1，3组监测指标基础值具有可比性，经方差分析，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 3组患儿基本资料Tab.1 Basic data of 3 groups of children ±s

表1 3组患儿基本资料Tab.1 Basic data of 3 groups of children ±s

指标收缩压/mmHg舒张压/mmHg平均动脉压/mmHg DPL/g。（24h）-1 SCr/μmol.L-1校正CCr/ml.min-1 K+/mmol.L-1卡托普利组103.58±9.73 68.15±6.88 80.35±7.68 2.36±1.84 40.25±13.58 102.82±30.78 4.41±0.82氯沙坦组103.12±8.06 68.92±6.22 78.41±5.99 2.11±1.94 32.32±12.04 111.96±45.53 3.93±0.62对照组105.65±10.05 68.15±13.36 81.24±11.95 1.55±1.24 31.31±18.34 111.14±42.95 3.83±0.57 F值0.24 0.11 0.13 0.47 1.01 2.03 0.45 P值0.78 0.95 0.92 0.63 0.34 0.17 0.65

2.2 血压变化 治疗后卡托普利组、氯沙坦组的收缩压与对照组比较有显著差异（P＜0.05），卡托普利组、氯沙坦组舒张压及平均动脉压与对照组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），对照组收缩压、舒张压、平均动脉压治疗前后变化不显著。见表2。

2.3 24 h尿蛋白定量及尿β2⁃MG水平变化 至观察终点卡托普利组、氯沙坦组和对照组24 h尿蛋白定量均较治疗前明显下降，其中卡托普利组、氯沙坦组较对照组下降更显著（P＜0.05）；治疗终点卡托普利组、氯沙坦组尿β2⁃MG均较治疗前明显下降（P＜ 0.05），且2组尿β2⁃MG均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 临床生化指标的变化 至治疗终点，3组血钾、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）均在正常范围内。治疗后各组血Alb、β2⁃MG、TC、TG等指标明显改善，卡托普利组和氯沙坦组与对照组比较差异有显著性（P＜0.05）。

2.5 不良事件发生情况 卡托普利组有1例患儿出现轻微干咳，可忍受，对日常生活影响不大，未出现血管性水肿、皮疹等其他不良反应。

表2 治疗前后3组患儿的血压变化Tab.2 Blood pressure changes in 3 groups of children before and after treatment ±s

表2 治疗前后3组患儿的血压变化Tab.2 Blood pressure changes in 3 groups of children before and after treatment ±s

组别卡托普利组氯沙坦组对照组时间点0周12周0周12周0周12周收缩压/（mmHg）103.02±9.11 94.03±6.12※103.13±7.99 93.28±6.73※105.64±10.01 100.45±6.38△舒张压/（mmHg）67.74±6.68 60.98±5.73△68.79±6.21 62.16±4.74△68.44±13.14 66.08±5.26△平均动脉压/（mmHg）79.56±6.89 72.87±5.46※80.68±6.77 74.01±5.54※81.02±12.71 77.85±5.42△

3 讨论

据国内统计，PNS在因泌尿系统疾病住院患儿中较常见，是一组由于肾小球基底膜通透性增高，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征，主要临床表现有大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿。儿童PNS中FR的治疗问题一直是临床医师相当棘手并亟待解决的难题和挑战，目前针对FRNS患儿的治疗主要包括：（1）基础治疗：即激素联合免疫抑制剂治疗；（2）非特异性治疗：减轻尿蛋白、控制血压、保护肾脏、延缓肾损伤持续进展。任何能够减少蛋白尿的干预措施都有利于延缓慢性肾脏病的进展。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEⅠ）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）约能降低尿蛋白的30%，并显著延缓肌酐倍增（DSC）时间及终末期肾病（ESRD）进展［3］，具有肾脏保护作用。

表3 治疗前后3组患儿尿DPL及尿β2⁃MG水平变化Tab.3 Changes of urinary DPL and urine beta 2⁃MG levels in 3 groups before and after treatment x ± s

表4 治疗前后3组血生化指标的变化Tab.4 Changes of blood biochemical indexes in 3 groups before and after treatment ±s

表4 治疗前后3组血生化指标的变化Tab.4 Changes of blood biochemical indexes in 3 groups before and after treatment ±s

组别卡托普利组氯沙坦组对照组时间点0周12周0周12周0周12周血钾（mmol/L）4.4±0.8 4.3±0.5 3.9±0.6 4.3±0.3 3.8±0.5 4.2±0.4血β2⁃MG（μg/mL）4.8±1.5 1.3±0.5 4.6±3.4 1.2±0.7 4.4±5.3 1.8±0.5血BUN（mmol/L）16.1±4.4 3.4±1.4 16.6±5.5 3.9±1.1 17.1±6.5 5.2±1.8 Scr（μmol/L）40.2±13.5 45.0±7.0 31.9±12.0 36.9±8.0 30.3±18.3 32.4±6.8 Ccr（mL/min）102.82±30.78 93.92±23.78 111.96±45.53 102.16±37.53 111.14±42.95 101.24±35.85 Alb（g/L）22.8±5.4 46.7±8.2 23.3±3.8 45.9±8.9 23.7±2.2 35.6±3.3 TC（mmol/L）10.78±1.55 3.25±1.35 10.66±1.79 3.33±1.41 10.55±2.14 4.99±2.03 TG（mmol/L）4.57±1.23 1.49±1.38 4.73±1.32 1.50±1.34 4.88±1.41 2.43±1.13

在肾病进展过程中，肾脏局部肾素⁃血管紧张素系统（renin⁃angiontensin system，RAS）发挥着主要作用，其活性呈上调状态。作为RAS的主要效应分子之一，AngⅡ可通过以下途径造成肾脏损害：（1）通过血流动力学作用使血压上升、肾小球毛细血管压上升和滤过膜通透性增加致蛋白尿等而促进肾小球硬化及肾间质纤维化；（2）通过非血流动力学作用如上调转化生长因子⁃β（TGF⁃β）水平、增加细胞外基质合成和诱导具有肾毒性的氧自由基产生而促进细胞增生、组织重塑，从而加重蛋白尿促使病变进展。因此，阻断或降低RAS的活性已成为延缓多种肾病进展的重要手段［4］。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEⅠ）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）作为RAS阻断剂代表药物，最初作为降压药物被应用于临床，但近年来的研究发现，其能较成功得控制血压及降低尿蛋白，具有保护肾脏，延缓肾病进展的作用。基础和临床研究结果显示ACEⅠ和ARB对肾脏的保护作用主要表现在以下几个方面［5］：（1）控制血压，减少尿蛋白；（2）减少AngⅡ的生成和抑制缓激肽降解，相对扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球球内压，从而减轻肾小球高滤过；（3）减少足细胞凋亡；（4）抑制肾组织局部炎症因子的生成，减轻肾脏细胞的肥大和增殖并减少细胞外基质的生成；（5）抑制局部成纤维细胞和巨噬细胞的活化，减少TGF⁃B的表达，延缓肾间质纤维化。章晓燕［6］等研究ACEⅠ和ARB单药及联合治疗对慢性肾脏病患者肾素⁃血管紧张素系统表达的影响的结果显示：未发现联合治疗组优于ACEⅠ组和ARB组，ACEⅠ组减少CKD患者24 h蛋白尿效果稍优于ARB组，可能于2种药降蛋白尿的起效时间不同相关。廖欣等［7］研究福辛普利（Fos）治疗慢性肾脏病（CKD）儿童对尿蛋白和血压的影响，结果显示Fos中、低剂量2个治疗组患儿尿蛋白定量均有明显下降，但尿蛋白的下降与血压无直接相关关系，Fos具有降低高血压的作用，但不会导致正常血压的显著变化，认为Fos治疗儿童CKD更依赖于其独立的非血流动力学的肾脏保护作用。

国外研究［8］报导：ACEⅠ和ARB可降低蛋白尿和控制血压，氯沙坦和依那普利治疗可使尿蛋白分别下降30.0%和40.5%，耐受性较好，氯沙坦较依那普利不良反应少。本研究分卡托普利组、氯沙坦和对照组治疗儿童FRNS，观察结果显示，3组患儿治疗后24 h尿蛋白定量及尿β2⁃MG均较治疗前下降，卡托普利组、氯沙坦组的下降程度高于对照组，而卡托普利组24 h尿蛋白定量下降幅度稍高于氯沙坦组。本研究同时观察卡托普利和氯沙坦对FRNS患儿血压的影响，结果显示，卡托普利组和氯沙坦组收缩压均较对照组有明显下降，但两组的降压幅度差异不大，至治疗终点，3组患儿均无出现低血压。

本研究至观察终点，3组患儿的血钾、SCr、CCr均在正常范围，治疗后各组血Alb、β2⁃MG、TC、TG等指标明显改善，卡托普利组、氯沙坦组与对照组比较差异有显著性，治疗过程仅卡托普利组有1例患儿出现轻微干咳。ACEⅠ类药物会引起缓激肽和P物质水平增加，增高气道反应性，可能出现刺激性干咳和血管神经性水肿等不良反应，停药后缓解。ARB因不影响血管紧张素转换酶（ACE）活性，不增加缓激肽和P物质水平，故无这些不良反应，偶见头痛、眩晕、疲劳，可自行缓解，安全性较高［9］。目前不主张ACEⅠ和ARB联合治疗［10］，联合治疗虽降蛋白尿的作用加强，但增加高钾血症、低血压和肾功能恶化的风险。

综上所述：本研究观察在激素和免疫抑制剂治疗基础上分别加用卡托普利和氯沙坦辅助治疗儿童FRNS，与单用激素和免疫抑制剂治疗进行比较，结果显示加用卡托普利或氯沙坦均能更有效降低尿蛋白、控制血压、降低高血脂、保护肾功能，治疗期间未见严重不良反应。因此，需依据患儿个体化情况掌握用药指征，若FRNS患儿既往有气道高反应或血管神经性水肿病史，建议首先选择ARB辅助治疗，反之，则可选择ACEⅠ或ARB辅助治疗，均可取得较好的临床疗效。本研究存在样本量小、随访时间短等缺陷，可能有一定的局限性，有待大样本研究进一步证实。