替莫唑胺每周交替方案治疗脑转移瘤的临床效果及对生存期的影响

谢才军 张志强 谭齐家 黄涛 谢海涛 李聪 詹文刚

广州中医药大学第二附属医院神经外科（广州510120）

脑转移瘤（metastatic brain tumor，MBT）是临床中发病率较高的颅内恶性肿瘤，常由肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等恶性肿瘤的转移引起，约发生于10%～40%的癌症患者［1］。脑转移瘤是一类危害极大的肿瘤，其中胶质母细胞瘤（GBM）最为典型［2-4］。脑转移瘤的传统治疗包括手术和放疗，但其预后很差［5］。临床上寻求一种低毒、高效的治疗手段以提高脑转移患者的生存质量、延长生存期及减轻临床症状意义重大。替莫唑胺作为一种新型的口服二代烷化剂及咪唑四嗪衍生物，能很好的通过血脑屏障，在中枢神经系统中达到有效的药物浓度［6］。目前多数研究显示替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤优于单纯全脑放疗［7］，但替莫唑胺单纯作用于脑转移瘤的研究尚缺乏。本研究回顾性分析2015年9月至2017年9月以来我院收治的100例初诊为脑转移瘤患，分为对照组和研究组进行对比分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取广州中医药大学第二附属医院神经外科就诊的门诊或住院患者100例，随机分为研究组和对照组各50例，试验周期为2015年9月至2017年9月。研究组中男29例，女21例，年龄69～89岁，平均（72.72±16.43）岁；肺癌35例，胃肠道癌15例，KPS评分（71.2±12.56）分。对照组中男27例，女23例；年龄71～88岁，平均（73.84±15.32）岁；肺癌32例，胃肠道癌18例，KPS评分（71.4±11.61）分。两组病理诊断明确为脑转移瘤患者，两组患者在性别、年龄、病史、文化程度等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

1.1.1 诊断标准 病理诊断明确为脑转移瘤患者。

1.1.2 纳入标准 影像学及病理检查诊断为脑转移瘤者；Karnofsky≥60分；预计生存＞3个月。

1.1.3 排除标准 病理及影像学检查证实为非脑转移瘤或脑脓肿或脑寄生虫；严重心肺肝肾疾病者；糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷者；合并脑梗塞、脑出血，有偏瘫、意识障碍者；精神病患者和不能合作者；不能按计划用药，资料记录不全，影响疗效判断者。

1.1.4 脱落标准 未按入选标准及研究方案入组及完成治疗者；因严重不良反应不能完成治疗者，中途死亡或病例拒绝治疗患者。

1.2 方法 研究组给予现代医学常规处理（手术治疗+放/化疗/放化疗+对症治疗）+替莫唑胺每周交替方案，化疗根据原发病灶采取标准化疗方案，替莫唑胺每周交替方案为每周间隔行替莫唑胺化疗。对照组不用替莫唑胺每周交替外其他处理同研究组相同。

1.2.1 疗效及随访 疗程为6个月，研究结束后随访至1年。观察及随访时间分别为筛选期～5天、6月±3天、1年±7天。

1.2.2 临床观察及评价指标 主要疗效指标（1）临床症状：主要观察记录有无临床症状改善；（2）生存质量：治疗前后评价KPS评分；（3）外周血象、肝肾功能：治疗前检查血常规、肝肾功能，治疗过程中每周检查1～2次，治疗结束后复查；（4）生存率：两组治疗后1年生存率；（5）肿瘤缓解率：治疗前后肿瘤的缓解率。

观察指标及要点：（1）一般情况和生命体征：包括姓名、性别、年龄、病程、病史、组别等以及体温、心率、呼吸、血压。治疗前诊查一次；（2）症状、体征：治疗前及治疗后每2周各诊查一次；（3）血、尿、大便常规：治疗前及治疗后每2周各诊查一次；（4）肝功能（ALT）、肾功能（BUN）：治疗前及治疗后每2周各诊查一次；（5）颅脑CT或磁共振检查：治疗前及治疗后3月各诊查一次；（6）心电图、胸片：治疗前及治疗后每1月各诊查一次；（7）可能出现的不良事件（随时记录）。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，计量采用平均数±标准偏差（）表示，采用t检验P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况 截止至2017年9月，所有患者治疗计划均如期进行。两组病例的随访率达98%及以上。

2.2 研究组和对照组治疗后评价KPS评分 研究组和对照组治疗后KPS评分如表1所示，P＜0.05，具有统计学意义。

2.3 研究组和对照组治疗后缓解率情况对比 研究组和对照组治疗后完全缓解、部分缓解率及总缓解率如表2所示。两组总有效率的差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 研究组和对照组治疗后生存率对比 研究组治疗1年后生存10例，生存率为20%；对照组治疗1年后仅有2例生存，生存率为2%，P＜0.05，两组对比，研究组在治疗1年后的患者生存率方面具有明显的优势。见表3。

2.5 研究组和对照组患者治疗前后血常规、肝肾功能情况比较 治疗前2组患者WBC、Hb、PLT、ALT、BUN分别比较，差异均无显著性意义（P＞0.05）。治疗后治疗组 WBC、Hb、PLT、ALT、BUN分别与对照组比较，差异均无显著性意义（P＞0.05），见表4。

表1 研究组和对照组治疗后KPS评分对比Tab.1 The KPS score was compared in the control group and the experimental group

表2 研究组和对照组治疗后缓解率情况对比Tab.2 The remission rate was compared in control group and experimental group

表3 研究组和对照组治疗后生存率对比Tab.3 The survival rate was compared in the experimental group and the control group

2.6 临床观察不良反应 研究组有5例在治疗过程中出现头痛、恶心、呕吐等的神经系统症状，经过适当脱水治疗后好转；对照组有4例表现为轻度的头痛、恶心、呕吐，有1例重度脑水肿，有1例经脱水等对症治疗后无效宣布死亡。两组间无显著性差异（P＞0.05）。见表5。

表4 研究组和对照组患者治疗前后血常规、肝肾功能情况比较Tab.4 The blood routine，liver and kidney function were compared in the experimental group and the control group

表5 治疗中不良反应Tab.5 The adverse reactions in treatment

3 结论

脑转移瘤属于神经系统的常见肿瘤，其治疗主要包括立体定向放射外科手术，手术切除，全脑放射疗法以及这些方式的组合，然而患者的生存率仍然较低［8-9］。全身化疗有由于血脑屏障（BBB）的存在，使得化疗药物不能很好的透过血脑屏障进入中枢神经系统［10-11］。随着药物的研发，几种可透过血脑屏障的新抗癌药研发成功［12-13］。HE等［14］研究表明培美曲塞加顺铂组和培美曲塞加替莫唑胺，在无进展生存期和总生存期方面的效果相同，但毒性较低。因此，高剂量培美曲塞加替莫唑胺由于其具有更好的安全性为非小细胞肺癌脑转移的治疗提供了新的选择。ANTONADOU等［15］研究表明：在大部分初治的脑转移和肺转移患者中，加用替莫唑胺的完全缓解率更高。

由于脑转移瘤的复杂性，目前治疗都无法取得好的疗效。本研究通过比较脑转移瘤的临床症状、生存质量、外周血象、肝肾功能、生存率、肿瘤缓解率等指标，结果发现，研究组KPS评分和生存质量均较对照组提高更明显（P＜0.05）；肿瘤缓解率研究组较对照组更明显（P＜0.05）；血常规、肝肾功能研究组和对照组比较无差异性意义（P＞0.05）。表明替莫唑胺每周交替方案治疗脑转移瘤疗效优于常规处理方案，毒副反应小，为临床脑转移瘤的治疗提供一种可选择的治疗方案。

综上分析，本研究表明，替莫唑胺每周交替方案治疗脑转移瘤的方法可以改善患者生活质量及提高患者的生存期，为临床治疗脑转移瘤提供了一种新的治疗方案。