参芍胶囊为对照加用活血药对稳定型劳累性心绞痛的证候疗效评价

穆丽婷，赵英强，张 清

(1.天津医科大学，天津 300070；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300250)

稳定型劳累性心绞痛的治疗以改善症状和改善预后两类药物治疗为主。近年来，尽管有新的药物如万爽力等应用，但稳定型劳累性心绞痛加重，形成急性冠脉综合征仍有很高的比例[1]。联合中药治疗，可以进一步提高疗效[2]。流行病学调查显示，稳定型劳累性心绞痛中气虚血瘀证所占比例最高[3]。在中药的治疗中，治则为益气活血。但如何应用活血药物以及活血药物的疗效，临床报道差异很大。为此，我们以参芍胶囊为基本的益气活血治疗，以人参、赤芍合用丹参、川芎、红花、三七，配合苏合香、冰片芳香通窍，使活血作用更充分，并设计了临床研究，以评价活血药物在稳定型劳累性心绞痛中的作用。

1 材料与方法

1.1 研究设计

根据样本量计算法估计样本量为100例。采用随机平行对照方法，分层因素按中心分层。在天津中医药大学第二附属医院等3家医院心内科进行研究，该研究选择门诊患者100例，研究时间为2012年10月至2013年6月。

1.2 伦理审查

遵照赫尔辛基宣言及“涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)。[4]”伦理审查批件号为天津中医药大学第二附属医院伦理委员会2012YL045。

1.3 随机分组

纳入病例按试验组与对照组3∶1随机分2组。

1.4 纳入标准

符合冠心病心绞痛诊断标准[5]，每周发作2次以上的 I 级、II 级、III 级稳定型劳累性心绞痛患者；符合冠心病心绞痛气虚血瘀证中医证候诊断标准[6]：胸痛胸闷，心悸气短，神倦乏力，面色紫暗，舌淡紫，脉弱而涩，即主症胸痛、胸闷具备≥1项，兼次症A：气短、神疲乏力≥1项且次症心悸、面色紫暗≥1项，参照舌脉诊断；符合下列4项中任意1项者：(1)既往经冠脉造影、CTA、运动心电图等检测手段诊断为冠心病心绞痛的患者；(2)入组前运动心电图出现阳性结果者；(3)既往有心肌梗死病史大于3个月者；(4)静息心电图检查出现R波占优势的导联上有缺血型ST段下降≥0.1mv 或T波倒置且深≥0.2mv；年龄35～70岁；签署知情同意书。

1.5 排除标准

其他疾病引起的心绞痛；已接受相关治疗并可能影响效应观测指标；严重心、肝、肾损害影响药物代谢；正在接受其他试验药物治疗的患者。

1.6 退出标准

不符合纳入条件，纳入错误或未按规定实施干预措施、无法判定疗效；资料不全且无法判定疗效和安全性；严重不良反应(纳入不良反映统计)、并发症及特殊生理变化等，难以继续治疗；使用影响疗效药物。退出/脱落病例按退出/脱落时疗效纳入疗效判定。

1.7 用药方法

对照组给予参芍胶囊口服每日1次4粒，每日2次(早、晚服用)；试验组以中药人参、赤芍、丹参、川芎、红花、三七配合苏合香、冰片制成胶囊，每日3次(早、中、晚服用)，给药周期4周。

1.8 合并用药规定

试验期间不得使用其他治疗冠心病、心绞痛的中西药物，不得服用具有益气活血作用的中药，必要时可含服硝酸甘油并记录用量；原用阿司匹林、他汀类药物、利尿剂、血管转换酶抑制剂，合并其他疾病所必须继续服用的药物可维持不变。观察期间禁用β阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类(硝酸甘油除外)；合并疾病所必须继续服用的药物，或其他治疗必须在病例报告表中记录药名(或其他疗法名)、用量、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告；在试验过程中发生的不良事件、不良反应要仔细记录于不良事件表中。

1.9 疗效评定标准

1.9.1 心绞痛症状疗效评价 通过用药前后心绞痛症状积分及差值进行评价。心绞痛症状积分按心绞痛疼痛程度、发作次数、持续时间、硝酸甘油用量的轻重程度依次记分为0、2、4、6分。

1.9.2 硝酸甘油用量评价 通过用药前后硝酸甘油用量及差值进行。

1.9.3 中医单项症状疗效评价 通过用药前后中医证候主症和次症积分及差值进行评价。中医证候分级计分方法参考2002版《中药新药临床研究指导原则》及2011年SFDA《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》制定。将主症胸痛、胸闷分为轻、中、重三级分别记2、4、6分，无症状记0分；将次症气短、神疲乏力、心悸分为轻、中、重三级分别记1、2、3分，无症状记0分；将次症面色紫暗分为有和无，有记1分，无记0分。

1.10 统计学方法

采用SPSS 13.0、SAS 9.4统计软件进行统计分析。

2 结果

2.1 基线资料

表1～3显示，本研究入组病例100例，试验组75例，对照组25例，无脱落病例。人口学资料显示，经统计2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。实验组和对照组服药种类及合并疾病种类情况显示，经统计2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 试验组和对照组人口学资料基线比较

表2 试验组和对照组合并疾病情况基线比较

注：*合并疾病为研究过程中研究对象所并发的冠心病心绞痛之外的且进行治疗的疾病

表3 试验组和对照组合并用药情况基线比较

注：*研究对象合并用药均符合合并用药规定

2.2 心绞痛症状积分评价

表4显示，试验组治疗前积分均值为(14.13±4.21)，治疗后均值为(6.21±3.67)；对照组治疗前积分(14.56±4.06)，治疗后均值(7.04±4.09)，2组治疗后较治疗前积分均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。2组间比较，试验组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)。表2显示，试验组积分差值(7.92±3.61)，对照组差值(7.52±3.12)，试验组较对照组差值大，表明试验组积分降低趋势优于对照组。

表4 试验组和对照组“心绞痛症状”积分比较

2.3 硝酸甘油用量比较

试验组治疗前均值(4.84±3.08)，治疗后均值(0.83±1.04)；对照组治疗前均值(5.16±2.98)，治疗后均值(1.20±1.19)，2组治疗后硝酸甘油用量较治疗前均有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组与对照组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。表5显示，试验组硝酸甘油用量差值(4.01±2.61)，对照组差值(3.96±2.37)，试验组较对照组差值大，表明试验组硝酸甘油用量降低趋势优于对照组。

表5 试验组和对照组“硝酸甘油用量”比较

2.4 中医单项症状积分评价

表6～11显示，中医单项症状积分统计分析显示，胸痛、胸闷、气短、神疲乏力、心悸积分治疗后较治疗前均明显降低。“气短”积分2组间比较，试验组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。主症“胸痛”“胸闷”、次症“神疲乏力”“心悸”积分2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。主症 “胸闷”，次症 “神疲乏力”“心悸”积分差值试验组较对照组大，积分降低趋势试验组优于对照组。 面色紫暗2组治疗前后积分比较差异无统计学意义。

表6 试验组和对照组“胸痛”积分比较

表7 试验组和对照组“胸闷”积分比较

表8 试验组和对照组“气短”积分比较

表9 试验组和对照组“神疲乏力”积分比较

表10 试验组和对照组“心悸”积分比较

表11 试验组和对照组“面色紫暗”积分比较

3 讨论

稳定型劳累性心绞痛属于中医学“胸痹心痛”范畴，气虚血瘀证为胸痹中的常见证型。胸痹的主要病机在心脉痹阻，其病位在心，同时亦与肝、脾、肺、肾相关。心主血脉，人体内各脏器功能的正常运行皆离不开精血的濡养，心气充足，推动、固摄血液运行于脉络之中，以濡养其他脏腑。心气不足可瘀血内生引致心脉痹阻。

中医理论认为，气与血关系密切，气为血之帅，气能生血、行血、摄血；血为气之母，血能生气亦能载气。气虚血瘀证的形成可因虚致瘀，亦可因瘀致虚。心气不足，无以推动血液运行，濡养全身血脉及四肢百骸而病胸痛，临床亦可见于心悸、气短、乏力。心藏神，清窍不养而见神疲；瘀血阻滞、血行不畅、脉络不通而致胸痛胸闷；面为心之华，全身气血皆上注于面，心脉瘀阻日久可见面色紫暗。

本研究所用活血药中，丹参药性苦、微寒，归心、心包、肝经，主要有活血调经、祛瘀止痛、除烦安神等功效，为治疗血瘀证要药。如《本草便读》曰：“丹参，功同四物，能祛瘀以生新，善疗风而散结，性平和而走血……补血之力不足，活血之力有余，为调理血分之首药。”

川芎药性辛温，归肝、胆、心包经，能活血行气、祛风止痛，最善行血活血。如《本草汇言》中提到“上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药……虽入血分，又能去一切风，调一切气。”

红花药性辛温，归心、肝经，具有活血调经、祛瘀止痛的作用。如《本草汇言》曰：“红花，破血、行血、和血、调血之药也。”

结合试验，治疗前后中医单项症状“气短”积分评价，试验组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。在心绞痛症状中，硝酸甘油用量，中医单项症状胸痛、胸闷、神疲乏力、心悸的积分评价，试验组和对照组治疗后较治疗前积分均有所下降，2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；心绞痛症状，硝酸甘油用量，中医单项症状胸闷、神疲乏力、心悸2组间的积分差值比较，试验组积分降低趋势优于对照组。面色紫暗2组治疗前后积分比较差异无统计学意义。

通过4周的临床研究，活血药物辅助益气药物能明显改善心绞痛气短的证候。由于活血药物的应用，又增强了益气药物的作用，因此增加活血药物后，试验组的气短作用明显得到改善，优于单纯的益气作用，体现了气血相互为用的作用。 而面色紫暗2组治疗前后比较差异无统计学意义，提示活血药物应长期应用才能使患者获益。

清代名医王清任在阐述补气活血作用的补阳还五汤时，提到使用补阳还五汤需久服才能有效，愈后还应继续服用以巩固疗效，防止复发：“服此方愈后，药不可断，或隔三五日吃一付，或七八日吃一付。”为后世应用补气活血药治疗气虚血瘀证奠定了基础。

现代药理研究表明，丹参具有扩张冠脉、提高心

肌耐缺氧能力、保护心肌的作用；抑制血小板聚集，激活纤溶系统，对抗血栓形成。赤芍具有扩张冠状动脉、增加冠脉血流、抑制血小板聚集以及减轻血栓干重等作用，所含有的芍药苷具有镇静、抗炎止痛作用。川芎中含有生物碱川芎嗪，具有钙离子拮抗、降低心肌耗氧的作用，能降低血小板表面活性，抑制血小板凝集，预防血栓的形成。近年的研究表明[7]，血瘀患者均有微循环障碍的表现，如微血流缓慢和瘀滞，甚至血管内凝血、微血管变形、微血管缩窄或闭塞等。活血中药辅助益气药物能够改善微循环障碍，从而改善证候。

本研究2组患者在基础西药的基础上，共同使用了人参，在此基础上试验组加用丹参、红花、川芎、三七。从研究结果分析，活血中药可以明显减轻心绞痛气虚血瘀证气短的症状，同时改善心绞痛症状，减少硝酸甘油的使用，改善胸闷、心悸症状的趋势较好，提示在稳定型劳累性心绞痛中应用活血药近期即可提高疗效。