让人头痛的偏头痛

袁越

有一种病很让人头痛，这就是偏头痛。约有12%的人每年至少发作一次，女性发病率是男性的3倍。发病时患者一侧大脑剧烈疼痛，同时伴有恶心、呕吐、畏光等症状，严重影响生活质量。普通止疼药只对少数症状较轻的患者有用，对大部分患者无效，需要另行研发专门对付偏头痛的特效药。

偏头痛发作时患者会感觉太阳穴不停地跳，好似血管要爆炸，所以早期的治疗药物都是以收缩血管为目的的，比如麦角胺（Ergotamines），但这种药服用过量会让人神经错乱，所以医学界很快就改用曲普坦（Triptans）代替麦角胺了。

曲普坦是上世纪90年代研制出来的，至今仍然是治疗偏头痛的首选。它的功能同样是收缩血管，但它的好处是只对脑部血管有效，对其他血管无效，所以副作用较少。此药的缺点是患者很容易产生耐药性，所需剂量会越来越大，发作的频率越来越高，痛感也会越来越强烈，最终走上一条恶性循环的不归路。

偏头痛之所以如此难以对付，原因是人脑太难研究了。功能性核磁共振（fMRI）虽然可以在不开颅的情况下研究大脑内部的活动，但这套设备相当复杂，必须在发病时立刻将病人送入核磁共振仪。幸亏一位研究者找到了一个特殊的病人，只要剧烈运动便会立即触发偏头痛。于是研究者每次都先让这位病人打80分钟篮球，然后立即扫描他的大脑，终于证实偏头痛和血管扩张无关，而是和一种名为“扩展性皮层抑制”（CSD）的脑电波活性障碍有关。

这个结论和遗传学研究的结果相吻合。人们很早就知道超过半数的偏头痛患者有家族史，说明这种病是遗传的。研究人员已经找到了40多个和偏头痛有关的基因，绝大多数都和神经元的电生理调节有关。

虽然一切证据都指向CSD，但基于这一理论的新药研发却迟迟不见成效，白白浪费了很多钱。这样的事情在新药研发领域并不罕见，因为人体是一台环环相扣的复杂机器，并不是每个环节都适合拿来作为药物的靶点。

就在各家制药厂心灰意冷的时候，基础研究领域传来了一个振奋人心的消息。早在上世纪80年代，美国加州大学圣地亚哥分校的科学家在研究甲状腺的时候发现了一种包含37个氨基酸的简单多肽，负责调节血液中的钙离子水平，因此被命名为“降钙素基因相关肽”（CGRP）。科学家们还发现，编碼这段多肽的基因还会在脑组织中编码另一种稍微有点不同的新多肽，也就是说，这是一种具备多重功能的人类基因。这个新发现登上了1982年出版的《自然》（Nature）杂志，但在此后很长一段时间里，这件事被人们遗忘了。

直到21世纪初期，有人意外地发现这个CGRP居然和大脑的血液循环有关，而且似乎总是能在偏头痛发生的部位找到。进一步研究表明，这段多肽不但能扩张血管，而且它本身还是一种神经递质，负责传递和疼痛有关的神经信号，一切线索似乎都连起来了。于是，包括勃林格殷格翰和默沙东在内的数家大制药公司纷纷行动起来，试图找到一种小分子化合物，能够阻断CGRP的活性，从而达到治疗的目的，可惜这些尝试又都失败了。

最终，有人决定用抗体来对付CGRP，没想到效果意外的好。其实这个思路违反了制药界的常识，因为人体有个血脑屏障，一般抗体是通不过去的。但是临床试验表明，CGRP抗体虽然只在身体的其他部位起作用，但它同样可以间接地影响到大脑。

2018年5月，美国FDA批准了由安进和诺华两家公司共同开发的Aimovig，使之成为人类历史上第一个被批准的偏头痛预防性药物。其实临床试验表明服用此药的患者每月的发病天数只比对照组少1～2天，但因为这是第一个针对CGRP靶点的新药，其意义还是十分重大的。

这个故事很好地说明，新药研发是一个多么复杂的过程，很多时候都是在碰运气。为了取得成功，各家制药厂都投入了大量的时间和金钱，这就是为什么新药的价格总是很高的原因。