术前未确诊的嗜铬细胞瘤特点分析

刘颖姝，李乐乐，窦京涛，汪保安，刘丹丹，杜锦，杨国庆，臧丽，王先令，巴建明，吕朝晖，高政南，母义明

近年来随着医学影像学技术的提高及临床查体的普及，肾上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)的发病率逐年升高，文献报道AI中嗜铬细胞瘤占1.5%～11.6%[1-2]，且其中有10%～20%是意外发现的[3]。本课题组以往的研究也提示，在有功能的AI中嗜铬细胞瘤发病率最高，达到11.69%[4]。AI中的嗜铬细胞瘤多无典型的临床表现，临床易诊断为无功能瘤，我们的资料显示临床诊断无功能瘤的患者中有7.4%术后病理证实为嗜铬细胞瘤[5]。为提高临床诊断的准确率，本研究对我院AI中术前未确诊的嗜铬细胞瘤临床特点进行分析总结，以期尽量避免误诊和漏诊。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2012年3月－2016年12月在解放军总医院内分泌科以AI为初步诊断行功能评估，并经泌尿外科手术治疗病理确诊为嗜铬细胞瘤的103例患者的临床资料，排除合并其他内分泌功能肿瘤及副神经节瘤的患者。本研究经解放军总医院伦理委员会审查通过，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分析指标 采用回顾性研究方法，记录并分析所有纳入患者的病例资料，包括患者的一般情况(性别、年龄、身高、体重、吸烟史、饮酒史)、入院后体格检查、一般生化指标、内分泌激素测定结果、肾上腺影像学资料及术后病理诊断等。体重指数(body mass index，BMI)=体重/身高2(kg/m2)。采用高效液相色谱分析法检测24h尿儿茶酚胺(catecholamine，CA)：去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、肾上腺素(epinephrine，E)及多巴胺(dopamine，DA)。正常参考值范围：尿NE 22.1～75.3μg/24h，尿E 1.5～34.5μg/24h，尿DA 93.2～470.3μg/24h。鉴于部分患者经外院转诊至我院，首诊影像学资料难以标准化，因此主要记录CT或MRI检查的瘤体最大径。CT或MRI影像学报告提示嗜铬细胞瘤为CT或MRI阳性。术后病理诊断均为我院病理科出具。

1.2.2 AI诊断标准 依据2009年美国临床内分泌医师协会与美国内分泌外科医师协会联合编写的AI诊治指南[6]，即采用影像学方法检测一些与肾上腺疾病无关的症状或常规体格检查时意外发现肾上腺及肾上腺所在区域的肿瘤；除外癌症诊断检查时所发现的肾上腺占位。嗜铬细胞瘤诊断标准：依据2016年《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识》[7]，24h尿NE、尿E及尿DA，高于解放军总医院内分泌科实验室正常参考值上限为升高，尿NE、尿E及尿DA中任意一项升高为尿CA升高。结合影像学检查(CT或MRI)及功能影像学检查：间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG)显像、生长抑素受体显像及正电子发射断层扫描(PET/CT)确诊嗜铬细胞瘤。

1.2.3 分组方法 经内分泌科临床评估后诊断为肾上腺无功能瘤的为A组(16例)，诊断为肾上腺嗜铬细胞瘤的为B组(87例)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料正态性检验采用单样本S-W检验，正态分布资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布变量采用M(Q)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。均为双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组间一般临床特点 A组16例，男9例，女7例，年龄48.4±10.7岁；B组87例，男40例，女47例，年龄47.2±13.5岁。A组高血压诊断年龄(55.5±9.1岁)大于B组(43.6±12.3岁)，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组间性别、年龄、体重指数(BMI)、高血压患病率、最高血压、入院血压、心率、空腹血糖、血脂等一般临床特点差异均无统计学意义(表1)。

2.2 两组尿儿茶酚胺的比较 共94例患者行尿CA检查，其中89例(94.7%)升高。A组16例中有13例行尿CA检查，但术前诊断时有4例结果未回报，故纳入9例尿CA进行计算。A组尿DA(中位数255.87μg/24h，升高0.54倍)明显低于B组尿DA(中位数401.92μg/24h，升高0.85倍，P＜0.05)；两组尿NE、尿E水平及升高倍数无差异(表2)。A组中尿CA升高的比率达88.9%，与B组(95.1%)差异无统计学意义；但A组中仅44.4%患者尿CA升高2倍，低于B组(81.5%)差异有统计学意义(P＜0.05)；两组间各组分升高及升高2倍以上的比率差异无统计学意义(表3)。进一步比较两组间尿CA各组分较正常上限升高的倍数，A组尿E升高1.31(0.89，1.92)倍，B组尿E升高3.18(2.01，7.49)倍，差异有统计学意义(P＜0.05)，两组间尿NE、DA差异无统计学意义。

2.3 两组影像学特点的比较 A组肿瘤最大径[3.30(2.13，4.10)cm]小于B组[5.00(3.90，7.08)cm]，MRI阳性率(16.7%)低于B组(81.1%)，差异有统计学意义(P＜0.01)。共80例患者行CT检查，30例(37.5%)阳性，其中A组14例行CT检查者3例阳性(21.4%)，B组66例中27例阳性(40.9%)，两组间CT阳性率及平扫CT值比较差异无统计学意义。B组MIBG显像、生长抑素受体显像和PET/CT阳性率分别为87.5%、66.7%和80.0%，而A组未行上述项目检查(表4)。

表1 两组一般临床资料的比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

表2 两组尿儿茶酚胺水平的比较[M(Q1，Q3)]Tab.2 Comparison of urinary catecholamine levels between the two groups [M(Q1, Q3)]

表3 两组尿儿茶酚胺升高比率的比较[例(%)]Tab.3 Comparison of the ratio of increased urinary catecholamine[n(%)]

表4 两组影像学特点的比较Tab.4 Comparison of imaging features between the two groups

2.4 肿瘤最大径与术前诊断 临床诊断中随着肿瘤最大径增大，诊断嗜铬细胞瘤的比例也增高，肿瘤最大径≤2cm者2例(50.0%)，2.1～4.0cm者22例(71.0%)，4.1～6.0cm者33例(89.2%)，6.1～8.0cm者15例(100%)，＞8.0cm者14例(93.3%，图1)，进行线性趋势χ2检验，结果显示差异有统计学意义(χ2=8.776，P=0.003)。

图1 肿瘤最大径与术前诊断Fig.1 Maximum diameter of tumor and preoperative diagnosis

3 讨 论

AI中的嗜铬细胞瘤无明显头痛、心悸、大汗等典型的嗜铬细胞瘤临床表现，多由临床检查发现[8]，部分患者临床检测及检查指标未达到指南中诊断标准易被诊断为无功能瘤。这部分患者如不能及时诊治，就有可能出现一系列的器官损害[9]，尤其是内分泌代谢系统及心血管系统[10-11]；如果手术治疗前未进行充分的术前准备，术中可能出现血压急剧波动危及生命，因此及时明确诊断尤为重要。

本研究发现，对于高血压患病年龄大的患者，更易被漏诊。嗜铬细胞瘤发病年龄高峰为30～50岁[7]，但偶发嗜铬细胞瘤患者的发病年龄比“经典型”嗜铬细胞瘤(有头痛、心悸、大汗及高血压症状)患者的发病年龄更大[12]。因此，对AI中高血压患病年龄大的患者，仍需警惕嗜铬细胞瘤的可能。

嗜铬细胞分泌CA，可以通过检测血液及尿液中CA水平对嗜铬细胞瘤进行初步筛查。本研究中尿CA阳性率为94.7%，提示尿CA对诊断的敏感性高。本组诊断为无功能瘤的患者尿CA升高2倍以上占44.4%，明显低于诊断为嗜铬细胞瘤的患者(81.5%)。然而，若以高于正常上限为标准，两组尿CA升高的比例相近，分别为88.9%和95.1%。尿CA高于正常上限至2倍是嗜铬细胞瘤诊断的“灰色范围”，国内指南推荐尿CA升高2倍以上才有诊断意义[7]。国外报道尿CA高于正常1.5～2倍提示可能存在嗜铬细胞瘤[13]。由于既往研究表明AI中嗜铬细胞瘤的CA水平低于典型嗜铬细胞瘤[14]，单纯以尿CA升高2倍以上判定为有临床意义，会漏诊部分AI中的嗜铬细胞瘤。因此，针对AI患者要重视尿CA升高的重要意义，暂不能确诊的患者应多次复查尿CA，多次尿CA高于正常上限者要高度怀疑嗜铬细胞瘤的可能。此外，如有条件可进一步检测血液及尿液中CA的代谢产物甲氧基去甲肾上腺素及甲氧基肾上腺素[15]，其诊断的敏感性及特异性更高[16]。

肿瘤定位的影像学检查应首选CT，其对嗜铬细胞瘤的诊断敏感性高达88%～100%[7,17]。CT表现“囊样变”、“钙化”、“纤维化”、“坏死”及“肿瘤内部出血”等提示嗜铬细胞瘤[18]。本研究中CT检查阳性率为37.5%，CT检查阳性率低考虑以下原因：①患者初筛所行CT检查，较多为平扫CT，影像学不典型；②部分患者CT系外院所查，报告不规范。MRI对嗜铬细胞瘤诊断敏感性及特异性均较高，最为经典的影像学表现为T2加权像高信号(亮色)[19]。本组资料MRI检查多为我院入院后完善，检查阳性率为74.6%，成为诊断的重要参考。

肿瘤大小也是临床诊断嗜铬细胞瘤的一个重要参考指标。我们之前的研究提示在肿瘤最大径＞4cm的AI中，术后病理诊断嗜铬细胞瘤的比例高达37.6%[20]。本研究发现随着瘤体最大径增大，诊断嗜铬细胞瘤的比率增高，而瘤体较小的嗜铬细胞瘤常因CA升高不明显及其影像学表现不典型被漏诊，因此对于此类瘤体较小的肿瘤诊断，MIBG显像、生长抑素受体显像及18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG-PET/CT)等功能影像学检查有更高的特异性，可能对诊断更有价值。2016年我国的专家共识[7]推荐MIBG显像作为肾上腺嗜铬细胞瘤诊断的首选功能检查方法。本研究中MIBG阳性率达87.5%，明显高于CT及MRI检查。生长抑素受体显像除用于肾上腺区的嗜铬细胞瘤检查，还主要用于筛查头颈部副神经节瘤及恶性副神经节瘤的转移灶。18F-FDG-PET/CT建议用于肾上腺外交感神经副神经节瘤、多发性、恶性和(或)琥珀酸脱氢酶B相关的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的首选定位诊断。近年来，新型生长抑素受体显像药物68Ga-1,4,7,10-四氮杂十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽(68Ga-DOTA-TATE)对生长抑素受体2有更高的亲和力，其标记的PET/CT检查对副神经节瘤的诊断价值超越了目前所有影像学检查，更适于应用在头颈部副神经节瘤及琥珀酸脱氢酶B相关的转移嗜铬细胞瘤检查[21]；而18氟-多巴正电子发射断层扫描(18F-FDOPA-PET/CT)适用于肿瘤较小的、遗传的合并多发性内分泌腺瘤病2型和1型神经纤维瘤病的嗜铬细胞瘤检查[22]。因此，对于生化及普通影像学检查暂不能确诊的患者可考虑进一步行功能影像学检查，从而提高嗜铬细胞瘤的诊断率。

综上所述，AI患者中高血压患病年龄大、尿CA升高倍数低、影像学不典型、肿瘤体积小的嗜铬细胞瘤易被诊断为无功能瘤。临床工作中应重视AI患者尿CA及其代谢产物升高的意义，仔细审阅病变CT或MRI等影像学改变，必要时可行MIBG显像、生长抑素受体显像及应用示踪剂的PET/CT等功能检查以明确诊断。