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响应曲面法在乳化体系优化中的应用研究*

2018-07-23王春柳马虎强

中国药业 2018年13期
关键词:甘油酯硬脂酸乳剂

王春柳 ,穆 珺,刘 洋 ,张 红 ,马虎强 ,李 晔 △

(1.陕西省中医药研究院,陕西 西安 710003; 2.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046)

近年,乳剂尤其是添加有中药成分的乳剂,具有温和、舒缓、安全的特点,可在不引入有机溶剂的同时提高载药量,在外用护肤、医疗中具有广阔的应用前景[1-3]。目前,研究的乳剂中药成分主要有鸦胆子油[4]、白藜芦醇[5]、矾冰[6]、沙棘油[7]等。功能齐备、稳定、安全的乳剂,处方组成较复杂,且各成分相互影响。响应曲面设计法(response suface methodology,RSM)可将复杂、未知的函数关系在小区域内用简单的一次或二次多项式模型来拟合,计算较简便。相比于正交试验,响应曲面试验设计可对各因素的连续水平范围进行分析,优化出整个区域的最优组合,且预测结果准确[8],更加适合于制剂、化妆品处方设计。本研究中采用响应曲面法优化含有青蒿提取物的乳液体系,为后期的进一步研究奠定基础。现报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器

L-14型台式离心机(SIGMA公司);Sartorius PB-10型pH计,BP61型电子分析天平,均购于德国赛多利斯公司;HH-S型数显恒温水浴锅(江苏金坛金城国胜实验仪器厂);F12-ED流变仪(Malvern公司);U-2910型紫外可见分光光度计(株式会社日立制作所);Gemini 2型旋转流变仪(英国马尔文仪器有限公司)。

1.2 试药

辛酸癸酸甘油三酯(GTCC,日化级,山东优索化工科技有限公司,批号为120411);单硬脂酸甘油酯(上海恒信化学试剂有限公司,批号为20130107);角鲨烷(春意堂生物科技有限公司,批号为20160905);鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚20(平平加O,山东优索化工科技有限公司,批号为16040605);卡波姆940(住友,山东优索化工科技有限公司,批号为16040605);青蒿提取物(陕西信瑞生物科技有限公司,批号为RX-170217);肉豆蔻酸异丙酯(IPM,批号为 F20100420),甘油(分析纯,批号为 20161011),丙二醇(分析纯,批号为 20150120),三乙醇胺(分析纯,批号为20140617),均购自国药集团化学试剂有限公司;海藻糖(南宁中诺生物工程有限责任公司,批号为20170111);透明质酸钠(阿拉丁试剂上海晶纯生化科技股份有限公司,批号为20170111);试验用水为娃哈哈纯净水。

2 方法与结果

2.1 初步处方筛选

查阅文献[1-2],初步确定处方组成为 GTCC、肉豆蔻酸异丙酯、天然角鲨烷、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚20、甘油、丙二醇、去离子水、海藻糖、卡波姆940、透明质酸钠、三乙醇胺。

2.2 处方优化

2.2.1 因素水平设计

处方由油相、乳化剂、保湿剂、增稠剂、pH调节剂等组成。在油相已确定的情况下,乳化剂、保湿剂、增稠剂对于处方的影响较大。根据前期试验结果,固定处方中油相比例,乳化剂中单硬脂酸甘油酯与鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚20用量比为1∶1,保湿剂中甘油与丙二醇用量比为2∶1,透明质酸钠用量为0.2%,三乙醇胺适量,青蒿提取物用量为0.2%。采用响应曲面试验设计[9-11],以单硬脂酸甘油酯(A)、甘油(B)、卡波姆 940(C)用量作为考察因素,试验水平见表1。

表1 响应曲面法试验设计因素水平表(%)

2.2.2 试验安排

采用Design Expert 8.0软件进行试验设计,试验安排见表2。

2.2.3 乳剂制备

分别称取处方量的甘油、丙二醇于烧杯中,加入处方量的卡波姆940,搅拌均匀,再加入适量去离子水充分溶胀,过夜,得A相;称取处方量透明质酸钠,加入适量去离子水进行溶胀后加入A相,将青蒿提取物以适量去离子水溶解后加入,得混合A相。称取处方量GTCC、肉豆蔻酸异丙酯、天然角鲨烷、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-20于烧杯中,在80℃水浴下溶解混合,得B相。在80℃水浴下,将混合A相缓慢沿同方向搅拌,加入B相中,总乳化时间为50~60 min,搅拌速度先快后慢,乳化结束后加处方量三乙醇胺调节pH,乳化结束后快速冷却,阴凉密封,保存。

2.2.4 处方评价

感官评价:根据样品均匀性、清爽感、粘起感、铺展性、渗透性、滋润性进行评价。评分方法见表3。可见,运用综合评分法分析,对感官评价各指标赋权重,得到归一化综合评分。其中清爽度、铺展性、渗透性、滋润性、均匀性及粘起感权重分别为 0.2,0.2,0.2,0.2,0.1,0.1,结果见表2。

初步稳定性:乳剂为热力学不稳定微粒分散体系,容易出现分层、破乳聚合等现象,乳剂经长时间放置,老化使之产生分层现象,产生分层现象的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。采用加速离心法检查乳剂稳定性,使之较快地产生分层,利用紫外-可见分光光度法测定离心前后的吸光度,得出各处方的稳定性常数(Ke),置离心机中(转速为 4 000 r/min,离心 10 min),相当于乳剂放置1年。取各个处方乳剂2 g,置离心机中(转速为 4 000 r/min,离心 30 min);取离心管底部样品 10 μL,用去离子水稀释500倍,在最大吸收波长下照紫外-可见分光光度法得到各个处方的吸光度(A)值,与未离心之前的吸光度(A0)值比较,计算得 Ke,Ke= |A- A0|/A0×100%。Ke值越小,表明乳剂在离心过程中油滴上浮的越少,处方稳定性越好。全波长扫描得最大吸收波长为505 nm。离心后,处方9分层明显,其余处方无明显分层现象,测得 Ke值及归一化分值见表2。

黏度:采用Gemini 2型旋转流变仪测定各处方样品黏度。在梯度剪切模式下,样品黏度随剪切速率增大而减小,说明乳液为一种假塑性流体。一般认为乳液涂抹时的剪切速率接近于1 s-1,故本试验中测定了各处方剪切速率为1 s-1时的黏度,并进行归一化评分。结果见表 2。

2.2.5 数据分析

根据经验拟订各指标权重为感官评价 ∶稳定性∶黏度(4∶3∶3),采用加权平均法综合各处方分数,录入Design Expert 8.0软件进行分析。结果见表2。

表2 响应曲面法试验设计安排、处方评价及加权评分结果

表3 感官评分标准

利用Design Expert 8.0软件对数据进行多项式回归拟合,得模型方程为 Y=79.707 90-31.210 12 A-1.286 58B +41.457 16C +3.436 73AB +19.344 11AC -1.301 19 BC。方差分析结果见表 4。

表4 响应曲面法试验方差分析结果

采用 Design Expert 8.0软件分析得 F =5.20,P =0.011 3 < 0.05,认为模型建立显著,残差不明显。可知,单硬脂酸甘油酯及卡波姆940两个因素均有显著影响;而交互项显著性较差,说明三者的交互作用不大。各因素的效应关系为卡波姆940>单硬脂酸甘油酯,三维响应面图见图 1。其中,a,b,c分别为 Y= (A,B),Y= (A,C),Y= (B,C)的响应面和等高线图。由图1可知,当单硬脂酸甘油酯和甘油都固定时,响应值随卡波姆940用量的变化幅度较大,响应值随甘油的变化幅度较小,故卡波姆940对响应值的影响更显著。经Design Expert 8.0软件预测,最优处方为单硬脂酸甘油酯为1.5%,甘油为 4.5%,卡波姆 940为 0.3%。

2.3 处方验证

按照最优处方,平行制备3份25 g处方量乳剂,进行感官、稳定性、黏度测定,结果见表5。所制备的3批乳剂均符合上述处方要求。

3 讨论

3.1 乳化处理

选择前期分别采用单因素法考察了70,80,90℃3个乳化温度,40,60,80 min 3个乳化时间,中速、高速

图1 乳化体示优化影响因素三维响应面图

表5 处方验证结果

两种搅拌速率,最终确定出在80℃下中速搅拌60 min所得到的乳剂清爽度、粘起感、稳定性均较好。因此,在进行处方优化时采用上述工艺。

3.2 响应曲面法的优势

功能乳液体系通常的组成成分较多,如果将每种成分变量直接作为因素进行试验设计,则会导致试验次数大大增加,不符合实际应用需求。经典的正交设计中因素水平不能连续,故不能很好地适用于类似乳液处方配比等因素呈现连续变化的试验。响应曲面法能克服上述2种缺点,在连续曲面中优化预测出最优点,但其缺点是试验次数多,不能适用于因素多的情况[12-13]。首先,固定乳化体系的油相、乳化剂、保湿剂、增稠剂内部比例,分别以乳化剂、保湿剂、增稠剂中的代表性组分作为考察因素,以响应曲面法设计试验,预测出最优处方,验证结果较好。

3.3 稳定性考察

稳定性是乳剂质量评价的重要指标之一,Ke是乳剂稳定性的代表性参数,可在乳液体系处方评价时采用[14],操作简单、方便,且结果准确、客观。其中,制备方法、乳化剂种类及用量、水相与油相的用量等均对乳剂的稳定性有一定影响[15-16]。

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