7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸合成工艺的改进

李日生，何小鹏，毛宏辉，李晓亮

(浙江东邦药业有限公司，浙江 临海 317016)

7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸(简称7-ANCA)，英文名为 ：7-Amino-3-nor-3-cephem-4-carboxylic acid，分子式 ：C7H8N2O3S，结构如下 ：

7-ANCA是合成第三代头孢菌素头孢唑肟、头孢布坦的重要头孢母核。其合成步骤较多，难度较大，成本高，对环境污染大，其制备工艺尚不完善[1]。如何降低7-ANCA成本，减少污染，简化工艺显得尤为重要。

目前7-ANCA 的合成主要有两条路线：

路线1 以 7-ACA 为起始原料，经过氨基保护、水解、裂解和脱氨基保护基制得 7-ANCA[2-3]。

图1 7-ANCA 的合成路线1

路线2以青霉素G钾盐为起始原料，经酯化、氧化、开环、闭环、还原、脱保护基等一系列反应步骤得7-ANCA[4～7]。

图2 7-ANCA 的合成路线2

对比这两条路线，第一条路线收率低，只有28%，起始原料价格贵，成本高，但反应步聚少，反应条件相对温和。第二条路线收率较高45%，起始原料价格便宜，成本相对较低，但反应条较苛刻，污染大。笔者以第二条路线为基础，对其进行了优化和改进，以市场上购买的中间体7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苯甲酯(3-羟基头孢)为起始原料经过还原双键及还原脱4位保护基、磺酸酯化、脱酯磺酸化、脱7位保护基得7-ANCA。具体路线如图3。

图3 改进后7-ANCA 的合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苯甲酯(3-羟基头孢)、PGA-450、氢气均为工业级；Pb-C、对甲基苯磺酰氯、三乙胺、二乙胺、精制盐酸、碳酸氢钠为试剂级。

Agilent1200/1260高效液相色谱仪，ARX-500型核磁共振仪，ALPHA傅里叶变换红外光谱谷仪，梅特勒托利多FE28-Standard 实验室台式pH酸度计。

1.2 实验过程

1.2.1 化合物2的合成

往1000 mL的氢化釜中加二氯甲烷600 mL，7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苯甲酯(化合物1)50g(0.1mol)，Pb-C 2 g搅拌，控制温度15～25℃，压力0.1～0.2MPa，反应2～3 h,TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1)。反应结束，过滤，滤液直接用于下步反应，HPLC纯度98.6%。

1.2.2 化合物3的合成

把上一步滤液降温至-20～-15℃，加二乙胺48g(0.41mol)，搅拌10min；加对甲基苯磺酰氯22 g(0.12 mol)，在-20～-15℃，保温3～4 h，TLC检测反应终点(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1)。反应结束，加5%盐酸水溶液100 mL搅拌30min，分层，二氯甲烷层减压浓缩回收二氯甲烷，残留物加150 mL甲醇，-5℃搅拌2 h，抽滤，在40℃真空干燥，得到白色固体29.5 g，摩尔收率为90.0%，HPLC纯度98.2%。熔点：226～229℃。IR(KBr)：3325 cm-1，3029 cm-1，2878 cm-1，1766 cm-1，1690 cm-1，1055 cm-1。1HNMR:(CDCl3，500MHz)δ：3.30(m，3H)，3.63(s，2H)，4.90(d，2H)，5.10(d，1H)，5.93(d，2H)，4.89(dd，1H)，6.45(m，1H)，6.90(s，1H)，7.30(m，5H)。

1.2.3 7-ANCA的合成

往2000mL的四口瓶中，加水1000mL，50g化合物3，碳酸氢钠13.3g，于15～20℃搅拌溶清。溶清后加固定化青霉素G酰化酶5 g，滴加4%碳酸氢钠控制pH值为7～8，温度控制在15～20℃，在pH不变化后，反应结束。过滤固定化青霉素G酰化酶，水层温度控制在15～20℃，滴加精制盐酸至pH值为3～4，搅拌1h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，在40℃真空干燥得白色固体7-ANCA 32.2 g，HPLC纯度大于99.0%，摩尔收率为92.0%。熔点：214～215℃。IR(KBr)：3812 cm-1，1803 cm-1，1614 cm-1，1547 cm-1，1531 cm-1，1417 cm-1，1350 cm-1。1HNMR:(DMSO-d6)δ：3.28(d，1H，SCH2)，3.54(d， 1H，SCH2)，4.70(m，1H，H-6)，4.92(d，1H，H-7)，6.14(d，1H，H-3)。

2 讨论与分析

2.1 化合物2的合成

以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苯甲酯(3-羟基头孢)为原料，在Pb/C和氢气的作用下，一步完成了双键还原和脱4位保护基。文献报道化合物2的合成[8]，以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苯甲酯(3-羟基头孢)为原料，在低温下用硼氢化钠还原双键，然后在三氟乙酸的作下用脱4位保护基；对比文献的合成路线，笔者的合成路线步骤缩短，对环境污小，成本低。化合物2不经提纯，可以直接进行下一步反应。

2.2 化合物3的合成

在合成化合物3时，用对甲基苯磺酰氯替代文献报道[8]的甲基磺酰氯，甲基磺酰氯为剧毒品，沸点低，气味大，工业化生产不易控制；而对甲基苯磺酰氯是固体，非剧毒品，适合于工业化生产。在化合物2成磺酸酯时用二乙胺替代文献报道[8]三乙胺，二乙胺既能做傅酸剂，又可用来消去反应，文献报道[8]合成化合物3时，在三乙胺的作用下化合物2和甲基磺酰氯成磺酸酯，然后在二乙胺的作用下脱去磺酸酯成双键。笔者优化后的工艺减少了试剂的种类，方便二乙胺的回收。

2.3 7-ANCA的合成

在合成7-ANCA脱7位保护基时，用酶法代替化学法，以水为溶剂，不使用五氯化磷和吡啶，不但降低了成本，而且减少了污染。用酶法脱7位保护基时，需要控制反应温度，温度高杂质大，温度低反应慢，最佳反应温度为15～20℃，最佳pH值为7.0～8.0。在7-ANCA析晶时，加7-ANCA晶种最佳pH值=5.0～5.5， pH值过高晶种溶解，没有起到作用，pH值过低析晶过快，产品杂质多。

3 结论

以7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苯甲酯(3-羟基头孢)为起始原料，经还原、磺酸酯化、脱酯磺酸化、酶法裂解7位苯乙酰基成功得到头孢母核7-ANCA，总收率76%，HPLC纯度大于99%。优化后的工艺利用Pb/C和氢气在还原7-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢环-4-羧酸对硝基苯甲酯(3-羟基头孢)双键的同时，脱去4位羧基保护，缩短了反应步骤，简化了后处理工艺；在磺酸酯化、脱酯磺酸化时利用对甲基苯磺酰氯代替了剧毒品甲基磺酰氯，使得工艺更加安全可靠；用酶法去7位保护基，减少了环境污染，降低了生产成本；优化后的工艺操作简单，对环境污染小，成本低，操作安全，更适合工业化生产。