甲强龙冲击治疗小于25%新月体且非肾病综合征的IgA肾病的回顾性分析＊

朱恒梅，祝胜郎，陈结慧，杨芸，何艳

(1、广东省深圳市南山区人民医院肾内科，深圳 518067；2、南昌大学第一临床医学院，南昌 330006)

IgA肾病是亚太地区，包括我国肾活检及肾小球疾病最常见的病理类型[1，2]。侯凡凡等报道我国发病率为28.1%[3]。IgA肾病病理类型及临床表现多样，预后也相差甚远，约30-40%患者可进展为尿毒症[4，5]。目前公认的进展因素包括血压、蛋白尿及血肌酐水平[2，5]。而近年来有研究认为少量新月体与IgA肾病临床预后相关[5，6]。现在广泛采用的2012年KIDGO针对IgA肾病的治疗指南并未涉及到少量新月体的IgA肾病[7]。因此，目前针对含有少量新月体的IgA肾病的治疗仍然没有定论。本研究通过回顾性分析本中心从2012年7月至2015年12月行肾穿刺活检确诊为C1且非肾病综合征的IgA肾病患者联合ACEI（ARB）和甲强龙冲击治疗的患者33例，并随机选取同时期行肾穿刺活检确诊为C1且非肾病综合征的IgA肾病单纯使用ACEI（ARB）的31例患者作为对照组，探讨甲强龙冲击治疗C1且非肾病综合征的IgA肾病的疗效及安全性。

1　对象和方法

1.1临床资料 收集2012年7月到2015年12月在深圳市南山区人民医院行肾穿刺活检并确诊为表现为C1（>=1并<25%肾小球有新月体）且非肾病综合征的原发性IgA肾病患者临床及病理资料102例。除外过敏性紫癜、肝硬化、乙肝病毒感染，丙肝病毒感染、糖尿病、系统性红斑狼疮、肿瘤、银屑病、强直性脊柱炎等导致的继发性IgA肾病。纳入其中联合ACEI（ARB）和甲强龙冲击治疗的患者33例作为观察对象，并随机选取同时期行肾穿刺活检确诊为C1且非肾病综合征的原发性IgA肾病单纯使用ACEI（ARB）的31例患者作为对照组。

1.2病理诊断标准 病理诊断按照2009年的IgA肾病牛津分型及2017年的IgA肾病牛津分型更新意见。⑴系膜细胞增生(M0/1)：50%肾小球系膜区超过3个系膜细胞即为M1；⑵内皮细胞增生(E0/1)无或有；⑶节段性硬化或粘连(S0/1)无或有；⑷肾小管萎缩或肾间质纤维化 (T0/1/2)：≤25%为T0，>25%~50%为 T1，>50%为 T2； ⑸新月体（C0/1/2）： 无新月体为 C0，>=1并<25%为 C1，>25%为C2。 [1-2]。

1.3治疗方法 治疗组指联合ACEI（ARB）和甲强龙冲击治疗。具体治疗方法为：双倍剂量或可耐受的最大剂量 （不超过双倍剂量）的ACEI或 （和）ARB治疗，保证血压维持在90/60-130/80mmHg，并无明显头晕、黑朦等低血压临床表现；同时在第1，3，5个月前3d予以甲强龙0.5g加入生理盐水中静脉滴注，并在第 1，3，5 个月的后 27d 及第 2，4，6个月予以强的松0.5mg/Kg·d口服治疗，第7个月开始口服强的松以每2周减5mg的速率逐渐撤停。对照组指单纯予以ACEI（ARB）治疗。具体治疗方法为双倍剂量或可耐受的最大剂量（不超过双倍剂量）的的ACEI或（和）ARB治疗，保证血压维持在90/60-130/80mmHg，并无明显头晕、黑朦等低血压临床表现。

1.4临床指标 收集患者年龄（岁）、性别、收缩压（mmHg）、 舒张压 （mmHg）、24h 尿蛋白定量（mg/24h）、血肌酐 （μmol/L）、评估的肾小球滤过率（eGFR）（ml/min/1.73m2， 根 据 CKD-EPI 公 式 计算）、肾脏病理的牛津分型。

1.5随访终点事件和疗效判断 随访终点包括首次出现eGFR下降25%，首次出现eGFR下降50%，ESRD（定义为需要维持性透析或肾移植），或者因肾脏疾病死亡。同时观察在第6、12、24、36、48个月时24h尿蛋白定量缓解情况。完全缓解指24h尿蛋白定量小于500mg，部分缓解指24h尿蛋白定量下降50%以上且24h尿蛋白定量小于1000mg。

1.6不良事件与安全性 观察全因死亡率、感染、消化道出血、骨折、新发的糖尿病。

1.7统计分析 基线资料比较运用独立样本t检验或两独立样本的非参数检验；eGFR下降25%，eGFR下降50%，ESRD发生率比较运用Kaplan-Meier生存分析及COX比例风险回归模型；第6、12、24、36、48个月时两组完全缓解率及总缓解率运用卡方检验。不良反应发生率比较运用卡方检验。采用SPSS 23进行上述统计，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1甲强龙组和对照组两组基线资料比较 纳入本研究的64例患者均为深圳市南山区人民医院行肾穿刺活检并确诊为表现为C1（>=1并<25%肾小球有新月体）的原发性IgA肾病患者。其中联合ACEI（ARB）和甲强龙冲击治疗（以下简称甲强龙组）的患者 33例，单纯使用 ACEI（ARB）（以下简称对照组）的31例患者。两组基线的年龄、性别、收缩压、舒张压、血肌酐、预计的肌酐清除率没有统计学差异，而两组基线的24h尿蛋白水平有统计学差异（Z=-2.022，P=0.043），甲强龙组（中位数，四分位距）为（2152，1812），对照组为（1208，1384）。肾脏病理方面，两组 E1，M1，S1，T0，T1，T2 构成比均无统计学差异（具体数值见表1）。甲强龙组随访月份为（24-48），对照组随访月份为（24-48）。

2.2终点事件 ⑴肌酐清除率：在48个月的观察期间，甲强龙组有1例（3.03%）肌酐清除率下降25%，1例（3.03%）肌酐清除率下降50%，0例进入ESRD或行肾移植。而对照组有4例（12.9%）肌酐清除率下降25%，3例 （9.68%）肌酐清除率下降50%，3例 （9.68%）进入ESRD或进行肾移植。Kaplan-Meier生存分析提示两组肌酐清除率下降25%（累积风险：3 vs 15.7%，log-rank P=0.203）、肌酐清除率下降 50%（累积风险：3 vs 10.5%，logrank P=0.313）及进入ESRD或进行肾移植（累积风险：0 vs 14.6%，log-rank P=0.171）发生率没有统计学差异。COX回归分析提示24h尿蛋白为影响肾脏结局的因子 （RR 1.001，[95%CI 1.000-1.002]，P=0.007））。 年龄、性别、血压、尿 RBC、血肌酐、肌酐清除率、牛津分型积分都不是影响肾脏结局的因子。甲强龙组GFR年平均下降速率为-1.67 8.07mL/min/1.73m2，对照组GFR年平均下降速率为3.82 7.84mL/min/1.73m2，两组有显著性差异（P=0.008）。⑵蛋白尿：随访6个月时，甲强龙组尿蛋白完全缓解率为63.6%，而对照组为35.5%，两组尿蛋白完全缓解率有显著性差异 （χ2=5.067，P=0.024）；甲强龙组尿蛋白部分缓解率为87.9%，而对照组为41.9%，两组尿蛋白部分缓解率有显著性差异（χ2=14.956，P=0.000）。随访 12 个月时，甲强龙组尿蛋白完全缓解率为66.7%，而对照组为35.5%，两组尿蛋白完全缓解率有显著性差异 （χ2=6.223，P=0.013）；甲强龙组尿蛋白部分缓解率为87.9%，而对照组为45.2%，两组尿蛋白部分缓解率有显著性差异（χ2=13.231，P=0.000）。随访 24 个月时，甲强龙组尿蛋白完全缓解率为60.6%，而对照组为38.7%，两组尿蛋白完全缓解率无显著性差异 （χ2=3.065，P=0.08）；甲强龙组尿蛋白部分缓解率为84.8%，而对照组为45.2%，两组尿蛋白部分缓解率有显著性差异（χ2=11.161，P=0.001）。随访 36 月时，甲强龙组尿蛋白完全缓解率为47.4%，而对照组为45.8%，两组尿蛋白完全缓解率无显著性差异（χ2=0.01，P=0.92）；甲强龙组尿蛋白部分缓解率为84.2%，而对照组为58.3%，两尿组蛋白部分缓解率无显著性差异（χ2=3.367，P=0.067）。 随访 48 月时，甲强龙组尿蛋白完全缓解率为85.7%，而对照组为47.1%，两组尿蛋白完全缓解率无显著性差异（Fisher精确检验，P=0.172（双侧））；甲强龙组尿蛋白部分缓解率为85.7%，而对照组为58.8%，两组尿蛋白部分缓解率无显著性差异 （Fisher精确检验，P=0.352（双侧））。

表1　甲强龙组和对照组两组基线资料比较

表2　随访期间甲强龙组和对照组治疗对eGFR的影响

表3　随访期间甲强龙组和对照组治疗对尿蛋白缓解率的影响

表4　随访期间甲强龙组和对照组治疗对感染的影响

图1　随访期间甲强龙组与对照组eGFR下降25%的风险函数及生存分析函数图

图2　随访期间甲强龙组与对照组eGFR下降50%的风险函数及生存分析函数

图3　随访期间甲强龙组与对照组进入ESRD的风险函数及生存分析函数图

2.3不良事件 随访期间甲强龙组发生34例次感染，发生于12个人，发生率为36.36%。严重感染9例次，其中败血症1例次，急性坏疽性阑尾炎并穿孔1例次，肺部感染2例次，支气管扩张1例次，急性支气管炎1例次，急性肾盂肾炎3例次，发生于7个人，发生率为21.21%。甲强龙组15例次感染发生于治疗的前6个月，发生于10人；严重感染6例次，分别为急性坏疽性阑尾炎并穿孔1例次，肺部感染2例次，支气管扩张1例次，急性肾盂肾炎2例次，发生于4人，发生率为12.12%。而对照组发生20例次感染，发生于5个人，发生率为16.13%。其中严重感染1例次，为肺部感染，发生率为3.23%。对照组2例次感染发生于治疗的前6个月，发生于2人，无严重感染。两组感染发生率无显著性差异，但甲强龙冲击治疗与感染有关联（χ2=3.355，P=0.067，OR=2.971，[95%CI，0.903-9.780]）；而严重感染发生率无显著性差异，但甲强龙冲击治疗与严重感染有较强关联 （χ2=3.226，P=0.072，OR=8.077，[95%CI，0.931-70.043]）。 6 个月内感染发生率有显著性差异，且甲强龙冲击治疗与严重感染有较强关联 （χ2=5.969，P=0.015，OR=6.304，[95%CI，1.255-31.66]）；而发生严重感染发生率无显著性差异（χ2=2.206，P=0.137）。随访期间，两组均无新发糖尿病、骨折、消化道出血、死亡病例。

3　讨论

多年来，肾脏病学界对于IgA肾病的最佳治疗一直争论不休。目前广泛接受的指南源自2012年公布的改善全球结局指南（KDIGO）指南。该指南指出：经过3-6个月的优化支持治疗[包括服用肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂和血压控制，如蛋白尿仍持续≥1g/d和肾小球滤过率 （GFR）>50 mL/min/1.73m2的患者，应接受为期6个月的糖皮质激素（CS）治疗[7]。但该推荐证据级别仅为2C且该指南并未参考IgA肾病的病理特点。因此，考虑到IgA肾病进展到ESRD的较高比例，该指南的广泛适用性仍然存有争议。2015年发表的以中度蛋白尿和慢性肾脏病1-3期的IgA肾病患者为研究对象的STOP-IgAN研究则指出：全面强化支持治疗可能有效延缓IgA肾病的进展。而仅有糖皮质激素单药治疗在少数GFR相对较好但有持续蛋白尿的IgA肾病患者导致疾病缓解，但没有任何的免疫抑制剂可阻止eGFR的下降，且免疫抑制剂的使用与较多不良事件有关[8-10]。然而，该研究仍未将IgA肾病的病理特点纳入治疗决策。而2017年发表的TESTING研究纳入经过至少3个月RAS阻断剂和严格控制血压等优化支持治疗后，蛋白尿仍大于1g/d，且eGFR在20-120mL/min/1.73m2的IgA肾病患者。该研究的中期结果证实，在蛋白尿大于1g/d的IgA肾病，口服足量甲泼尼龙与严重不良事件（主要是感染）的风险增加有关。虽然结果显示足量甲泼尼龙治疗有潜在的肾脏获益，但因该试验的早期终止，尚无法获得关于糖皮质激素肾脏获益的明确结论[1]。同样的，该试验仍然未将IgA肾病的病理特点纳入治疗决策。

在肾脏病理诊断方面，IgA肾病分别经历了WHO组织学分类方法、Hass分类法、Lee分级法[11]。而2009年的牛津分型（MEST积分）则较前者可更好的预测临床结局[12]。2017年IgA肾病分类工作组发表了牛津分型的更新意见。意见认为新月体(C)是临床结局的预测因子，并建议采用MESTC积分。该工作组还指出C1（<25%肾小球有新月体）比C0（没有新月体）患者如果不使用免疫抑制剂的话肾脏预后差的风险明显增高，而使用免疫抑制剂的两组患者肾脏预后则无明显差异[13]。但文章也指出这些证据还不足以推断针对C1患者是否应该使用免疫抑制剂。因此，目前针对含有少量新月体的IgA肾病的治疗仍然没有定论。因此，本研究旨在探讨甲强龙冲击治疗病理为C1的非肾综IgA肾病的疗效及安全性。

本研究甲强龙冲击治疗方案在IgA肾病的Pozzi方案[14]的基础上有所改良。具体表现在Pozzi方案在第1，3，5个月前3d予以甲强龙1g冲击治疗，并在第 1，3，5个月的后 27d 及第 2，4，6 个月予以强的松0.5mg/Kg隔日口服治疗后直接停药。本研究方案则为在第1，3，5个月前3d予以甲强龙0.5g冲击治疗，并在第1，3，5个月的后27d及第2，4，6个月予以强的松0.5mg/Kg·d口服治疗，第7个月开始口服强的松以每2周减5mg的速率逐渐撤停。两方案皮质激素总量相似。

本研究两组基线资料比较发现，甲强龙组24h尿蛋白定量较对照组中位数明显升高，存在显著性差异。而在48月的随访期间里我们发现，甲强龙组患者在前24个月的蛋白尿的完全缓解率和部分缓解率都高于对照组，具有统计学差异。而36个月时仅有蛋白尿的部分缓解率明显高于对照组，具有显著性差异。在48个月时甲强龙组蛋白尿的完全缓解率及部分缓解率均高于对照组，但可能因随访病例较少 （甲强龙组7例、对照组17例），两组间蛋白尿的完全缓解率及部分缓解率均无统计学差异。该结果提示甲强龙冲击治疗对蛋白尿的早期缓解可能有效，与Pozzi研究的结果一致[14]。本研究延长随访期限虽然并未得到两组蛋白尿缓解率有统计学差异的直接结果，但因甲强龙组基线蛋白尿较高，且48个月随访甲强龙组蛋白尿的完全缓解率及部分缓解率仍高于对照组，提示甲强龙冲击在长达48个月的随访仍有潜在获益可能。后续我们将纳入更多病例以及延长随访时间，以期纠正因病例数太少引起的可能误差。

本研究两组基线资料包括年龄、性别、血压、血肌酐、eGFR以及牛津分型的MESTC积分都无显著性差异。而在48月的随访期间里我们发现，甲强龙组患者有1人 （3.03%）肌酐清除率下降25%，1人（3.03%）肌酐清除率下降50%，0人进入ESRD或行肾移植。而对照组有4人（12.9%）肌酐清除率下降25%，3人 （9.68%）肌酐清除率下降50%，3人（9.68%）进入ESRD或进行肾移植，该结论提示潜在的肾脏获益。但可能因随访病例数较少，Kaplan-Meier生存分析提示两组肌酐清除率下降25%、肌酐清除率下降50%及进入ESRD或进行肾移植发生率均没有统计学差异。但本研究发现甲强龙组eGFR年平均下降速率为负值，提示甲强龙冲击对eGFR有一定的改善作用。早期的eGFR改善可能与外源性皮质激素增加超滤及减少肌肉含量有关[1]，但皮质激素治疗结束后仍可观察到eGFR的改善，提示皮质激素对肾功能保护的潜在作用。因此，后续我们将纳入更多病例以及延长随访时间，以其得到更准确的结论。

本研究发现，甲强龙组与对照组两组感染发生率虽无显著性差异，但甲强龙冲击治疗感染风险增加接近3倍，提示甲强龙冲击治疗与感染存在相关性。两组严重感染发生率无显著性差异，但甲强龙冲击治疗感染风险增加8倍，提示甲强龙冲击治疗与严重感染有较强关联。由于甲强龙冲击治疗发生在随访的第1、3、5个月，因此我们统计了随访6个月内的感染发生率，两组有显著性差异，且甲强龙冲击治疗感染风险增加6.3倍，提示甲强龙冲击治疗与6个月内感染与感染有较强关联。该结论与STOP-IgAN研究[8]及TESTING研究[1]结论相似，均提示糖皮质激素治疗与较高的感染发生率相关。

总之，本研究表明对于肾穿刺活检确诊为C1（>=1并<25%肾小球有新月体）且表现为非肾病综合征的IgA肾病患者，甲强龙冲击治疗对蛋白尿的早期缓解有益，且对蛋白尿的持续缓解及延缓eGFR下降有潜在获益。但同时因甲强龙冲击治疗与较高的感染率相关，进行治疗决策时需充分考虑其感染相关风险。但本研究因是单中心、回顾性分析，且病例数较少，随访时间小于60个月，研究结论仍然需要大样本、多中心、更长期随访的前瞻性研究进一步验证。